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MELAS臨床癥狀復(fù)雜多樣，不同國家、不同個體之間的臨床癥狀存在差異，既有共性，也有個性。張哲等總結(jié)了190例MELAS患者的臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀非常多見，但是頭痛、運動不耐受、偏盲或皮質(zhì)盲、耳聾、眼外肌癱瘓的發(fā)生率略低于歐美患者；非神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)的頻率與歐美國家患者也存在差異，身材矮小、多毛較常見，而胃腸道癥狀、糖尿病的發(fā)生率略低。MELAS存在臨床異質(zhì)性和非特異性，因此僅僅依靠臨床病史很難做出正確的診斷。MELAS臨床表現(xiàn)存在波動性，同一患者不同階段表現(xiàn)存在差異，臨床醫(yī)生應(yīng)密切觀察患者的變化，及時收集疾病不同階段的臨床及影像學(xué)資料，再將其同病理及基因檢測結(jié)果相互驗證相互支持，最后才可謹(jǐn)慎地對疾病做出診斷。

Morava等提出的線粒體疾病評分系統(tǒng)可能有助于減少誤診漏診。這個評分系統(tǒng)分為臨床癥狀和體征、代謝學(xué)和影像學(xué)檢查、組織學(xué)檢查3大部分：第1部分包括以肌肉和中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主的癥狀和體征；第2部分包括血和腦脊液乳酸等代謝學(xué)檢查和腦磁共振的卒中樣改變、磁共振波譜的乳酸峰；第3部分記錄肌肉活體組織檢查(簡稱活檢)病理觀察到的不整紅邊纖維(ragged red fiber, RRF)、細(xì)胞色素氧化酶(COX)染色、琥珀酸脫氫酶(SDH)染色強反應(yīng)性血管(strong SDH－reactive blood vessel，SSV)以及電鏡下的異常線粒體。通過上述3部分評分，更為全面地收集病史資料，初步判斷線粒體疾病的可能性，并根據(jù)評分指導(dǎo)進一步的檢查，縮小基因檢測的范圍，有助于提高確診率。

MELAS的代謝學(xué)檢測、腦部影像學(xué)檢查、肌肉病理學(xué)檢查都存在不同程度的敏感度和特異度問題，因此必須使用規(guī)范化的檢查方法，更要謹(jǐn)慎解讀結(jié)果。

1．血和腦脊液乳酸檢測：

MELAS患者線粒體功能障礙導(dǎo)致無氧酵解增強，乳酸產(chǎn)生增多，因此，常用代謝學(xué)檢測指標(biāo)為血和腦脊液中的乳酸。但血乳酸水平受多種因素的影響，包括運動、缺氧、樣品采集及存放方法都可能引起乳酸增高，導(dǎo)致假陽性。因此在檢測時應(yīng)該注意以下幾點：

①靜息乳酸檢查通常應(yīng)在清晨靜坐或靜臥半小時以上再采血；

②采血時勿扎止血帶，防止擠壓，因為扎止血帶后肢體缺氧產(chǎn)生的乳酸將影響結(jié)果；

③標(biāo)本應(yīng)盡快送檢：由于離體血細(xì)胞的葡萄糖代謝生成乳酸，標(biāo)本若不馬上處理，會導(dǎo)致乳酸含量增高；

④謹(jǐn)慎對待運動乳酸試驗：MELAS患者的受累肌肉在運動時氧攝取能力較弱，氧化代謝能力下降，乳酸堆積增多，因此運動乳酸試驗?zāi)芊从衬芰看x和線粒體功能狀態(tài)。

但是目前運動方式多種多樣、尚無公認(rèn)的統(tǒng)一方法，運動量也難以標(biāo)準(zhǔn)化；由于運動乳酸試驗反映線粒體功能，而其他疾病也有可伴有線粒體功能異常，從而導(dǎo)致假陽性結(jié)果。因此，即使運動乳酸試驗陽性，也不能輕易診斷MELAS。同時，也不應(yīng)該過度解讀乳酸水平的輕度升高，因為只有在乳酸/丙酮酸比值升高到一定程度時才有意義。

2．影像學(xué)檢查：

MELAS患者的顱腦影像學(xué)改變有一定的特異性，但也有多樣性。急性期DWI較常規(guī)MRI掃描可以更早期敏感地反映出MELAS病理改變，而慢性期在常規(guī)MRI上則表現(xiàn)為不按血管分布的壞死軟化灶。MELAS患者磁共振波譜特異度相對較高，腦病變區(qū)和腦脊液?？梢姼呗柕娜樗犭p峰，甚至在看似正常的一側(cè)腦組織中乳酸峰亦輕度升高，這是因為代謝異常的出現(xiàn)常早于形態(tài)學(xué)改變，所以，懷疑MELAS的患者應(yīng)該及時進行磁共振波譜檢查觀察不同腦區(qū)的改變。但是，病變區(qū)出現(xiàn)乳酸峰也可見于其他病理狀態(tài)下，比如早期腦梗死、腦腫瘤等，因此，不能單憑磁共振波譜的乳酸雙峰診斷MELAS，還應(yīng)該結(jié)合其他臨床資料等綜合分析。

3．肌肉活檢病理學(xué)檢測：

許多神經(jīng)遺傳疾病與病理學(xué)聯(lián)系密切，只要出現(xiàn)相應(yīng)的特異性病理改變，便可做出診斷。MELAS肌肉活檢病理典型改變是RRF、SSV、COX酶缺失、SDH/COX復(fù)染的藍(lán)纖維及線粒體堆積的表現(xiàn)等。然而，RRF和COX酶缺失并非MELAS的特征性改變，也可見于強直性肌營養(yǎng)不良等以及50歲以上的健康老年人；也有學(xué)者提出RRF數(shù)量超過全部肌纖維的2%才對MELAS有診斷價值，所以僅在肌肉中發(fā)現(xiàn)RRF或COX酶缺失不能就此診斷MELAS，只能作為診斷的佐證。相反，由于組織異質(zhì)性，或者活檢取材部位為未受累肌肉，MELAS患者肌肉病理也可能陰性。因此病理結(jié)果陰性不仍能完全排除MELAS，還需進行基因檢測分析。此外，病理檢查不僅會受到上述原因的影響出現(xiàn)假陽性或假陰性，也會受到制片、閱片水平的影響。

MELAS作為母系遺傳性疾病，基因檢測在其診斷中發(fā)揮著極其重要的作用。隨著基因檢測技術(shù)的進步，未來有望替代有創(chuàng)的肌肉活檢。由于MELAS存在遺傳異質(zhì)性和突變負(fù)荷等多種遺傳現(xiàn)象，如何正確進行基因檢測、準(zhǔn)確解讀結(jié)果顯得尤為重要，應(yīng)該注意以下幾個問題。

1．正確選擇檢測標(biāo)本：

目前國內(nèi)大部分線粒體病基因檢測的標(biāo)本均選擇血液，較少采用尿液、毛發(fā)和肌肉。線粒體的突變負(fù)荷隨年齡增長而變化，我們前期研究還發(fā)現(xiàn)線粒體突變負(fù)荷在不同組織的分布不同，肌肉、尿液和毛發(fā)等組織高于外周血。尿液中檢出突變負(fù)荷比外周血高出31%，是最無創(chuàng)且有價值的標(biāo)本；肌肉檢出突變負(fù)荷比外周血高出37%，且不隨年齡變化，是穩(wěn)定性最好的檢測標(biāo)本[12]。

2．合理選擇檢測方法：

酶切電泳方法'省時省力省錢'，但是該法存在敏感度偏低的不足，當(dāng)某種組織中突變負(fù)荷過低時可能出現(xiàn)假陰性或可疑結(jié)果。此時可改用基于Sanger法原理的毛細(xì)管電泳測序這一'金標(biāo)準(zhǔn)'方法即可明確。

3．合理制定逐步篩選的檢測策略：

目前已經(jīng)檢測到超過19種導(dǎo)致MELAS的致病性突變，最常見為A3243G突變，張哲等報道的患者中，有86.3%(151/175)為m.3243A>G，5%為m.13513A>G，剩余的突變不到10%。因此，可以先檢測這幾個熱點突變，這樣就可以確診90%以上的患者。若結(jié)果陰性，必要時再做二代測序?qū)ふ液薉NA基因突變和(或)線粒體DNA基因非熱點突變，避免資源浪費。

4．合理分析檢測結(jié)果：

當(dāng)檢測到新的基因變異時，不能立即認(rèn)定為致病性突變，必須經(jīng)過家系分析、查閱文獻、軟件功能預(yù)測，必要時還應(yīng)行功能驗證之后才能判斷是新突變還是多態(tài)。

綜上所述，我們應(yīng)當(dāng)掌握MELAS的臨床表現(xiàn)及其臨床異質(zhì)性，掌握相應(yīng)的實驗室方法、影像技術(shù)以及病理檢查手段，還應(yīng)規(guī)范基因檢測方法，準(zhǔn)確解讀基因結(jié)果，按照全面評價、個體化診斷的原則，最大限度地提高MELAS的診斷準(zhǔn)確性。