低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血壓、血糖水平，是已知的與心血管疾病高度相關的危險因素，但即便它們得到了嚴格管理，不少患者依然有較高的心血管疾病殘余風險存在[1]。
脂蛋白（a）[Lp（a）] 便是心血管疾病的獨立危險因素之一。
近年來越來越多的證據(jù)表明，Lp（a）是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）包括冠心病、缺血性腦卒中、外周血管疾病及鈣化性主動脈瓣狹窄等疾病的獨立危險因素[2-3]，是備受關注的血脂干預潛在新靶點。
血漿 Lp（a）的水平主要取決于人體 LPA 基因多態(tài)性，部分非遺傳因素如肝、腎疾病，甲狀腺功能異常也會影響其水平。現(xiàn)有證據(jù)表明，Lp（a）升高的患者發(fā)生心血管事件的風險的可能性更高，多個國家和地區(qū)的指南均對 Lp（a）導致心血管疾病風險增加的切點、檢測人群和干預策略進行了相應推薦。
美國與中國的流行病學調查研究結果顯示，Lp（a）水平在人群中呈偏態(tài)分布，又由于載脂蛋白（a）[Apo（a）]具有多態(tài)性，Lp（a）血漿水平存在一定的種族和地域性差異，中國人群的 Lp（a）水平總體較其他國家與地區(qū)低。因此，需要根據(jù)中國人群的研究數(shù)據(jù)制定中國人群自己的管理要點。
中國專家綜合全球有關 Lp（a）的現(xiàn)有認知，結合中國人群的研究數(shù)據(jù)，撰寫《脂蛋白（a）與心血管疾病風險關系及臨床管理的專家科學建議》，供臨床實踐參考[4]。
Lp（a）升高是 CAD、缺血性腦卒中和 CAVS 的獨立危險因素
多項研究表明，血漿 Lp（a）升高是多種心血管疾病包括冠心?。–AD）、缺血性腦卒中和鈣化性主動脈瓣狹窄（CAVS）等疾病的獨立危險因素。
AIM-HIGH 試驗提示，LDL-C 達到 65.2 mg/dl（1.62 mmol/L） 及 Lp（a） > 50 mg/dL 的患者與 LDL-C 水平相似，但 Lp（a）水平低于 50 mg/dl 的患者相比，主要不良心血管事件（MACE）的風險高 90%[1]，即使經(jīng)他汀治療后 LDL-C 較低情況下，Lp（a）升高仍會增加冠心?。–VD）風險[5]。中國人群的大型觀察性研究亦表明，Lp（a）是 CAD 的獨立危險因素[6]。
哥本哈根一般人口研究及城市心臟研究結果顯示，高水平的 Lp（a）與缺血性腦卒中的風險增加相關。與 Lp（a）水平 < 10 mg/dL 的個體相比， Lp（a）> 93 mg/dl 缺血性腦卒中的多變量校正后危險比為 1.60，在觀察性分析中，對于 Lp（a）水平 > 50 mg/dL，缺血性腦卒中的年齡和性別調整后的危險比為 1.20[7]。
ASTRONOMER 研究在 220 例輕-中度主動脈狹窄（AS）患者中測量 Lp（a），結果提示，Lp（a）水平的升高與 CAVS 疾病進展相關[8]。另一項研究以 Lp（a）= 58.5 mg/dL 為切點，發(fā)現(xiàn)在 Lp（a）升高的患者中，AS 的進展更快，提示 Lp（a）可預測輕-中度 CAVS 的進展[9]。
檢測人群與時機：每個成年人的一生中至少應檢測一次 Lp（a）
個體血漿 Lp（a）水平主要由遺傳基因決定，因此 Lp（a）水平在人的一生中保持相對穩(wěn)定，建議每個成年人的一生中至少應檢測一次 Lp（a）水平，通過檢測可以發(fā)現(xiàn)遺傳性 Lp（a）水平增高的人群，這部分人具有 ASCVD 終生風險。
建議在以下人群中重點檢測血清 Lp（a）水平：
圖片參考：參考文獻 4
風險增高切點：傾向于支持 30 mg/dL 為臨界值
關于 Lp（a）致心血管風險增高的切點值，不同國家指南和共識中的推薦并不一致，較多使用的是 50 mg/dL。根據(jù)中國人群的現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)（表1），專家組建議傾向于支持將 30 mg/dL 作為風險增高切點。
圖片參考：參考文獻 4
干預手段：降低總體 ASCVD 風險，控制伴隨的各種有臨床意義的血脂異常
迄今尚缺乏有效降低 Lp（a）水平的治療方法，也無藥物獲批專用于降低 Lp（a）。對于 Lp（a）升高的患者，管理原則是：（1）降低總體 ASCVD 風險；（2）控制伴隨的其他有臨床意義的血脂異常。
生活方式干預無法直接降低 Lp（a）水平，但是通過積極控制其他可改變的心血管危險因素，可降低 Lp（a）升高患者的總體心血管風險，對于 ASCVD 中危及以上的人群，還需要強化降 LDL-C 治療。
使用他汀類藥物積極降低 LDL-C 可以降低 Lp（a）升高帶來的 CVD 風險，但 Lp（a）水平升高帶來的風險并不會因他汀等降脂藥物的使用和 LDL-C 的達標而完全消除，近期也有研究顯示他汀治療可輕度升高血 Lp（a）水平，升高后的 Lp（a）差值是否會進一步增加心血管事件風險尚需要進一步研究。
PCSK9 抑制劑可使 Lp（a）水平降低約 20%~30%[10]，但 LDL-C 和 Lp（a）的降低在上述獲益中分別發(fā)揮了多大程度的貢獻尚不完全清楚，對于 Lp（a）≥ 30 mg/dL 的 ASCVD 患者，應盡可能使用中等強度的最大可耐受他汀和依折麥布聯(lián)合治療使其 LDL-C 達標包括加用 PCSK9 抑制，但考慮藥物經(jīng)濟學和現(xiàn)有證據(jù)，不論何種人群，本科學建議不推薦以降 Lp（a）為首要目的應用 PCSK9 抑制劑。
其他療法
煙酸及血漿膽固醇酯轉移蛋白抑制劑，也可用于降低血中 Lp（a）水平，但缺乏證據(jù)支持其心血管獲益程度。
脂蛋白置換術（LA）可使 Lp（a）的降幅達 50%~70%，一周內的平均降幅約為 30%~35%[11]，專家組不推薦 LA 常規(guī)用于治療 Lp（a）增高的患者。
對于現(xiàn)有 Lp（a）控制中的困境，新型 RNA 靶向藥物治療（Pelacarsen）在 l 期和 II 期試驗中顯示對 Lp（a）最高降幅達 80%以上，且安全耐受性良好[12]。目前旨在評估其對Lp（a） 升高患者心血管結局影響的 III 期研究（HORIZON）正在進行中。降Lp（a） 的 RNA靶向治療能否降低 CVE 風險目前值得期待。
專家總結
脂蛋白（a）[Lp（a）]升高是 ASCVD 的獨立危險因素。即使有效降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，Lp（a）仍會增加未來 ASCVD 的風險。Lp（a）血漿水平存在一定的種族和地域性差異，針對歐美國家指定的指南標準并不一定適用與我國人民。這篇《脂蛋白（a）與心血管疾病風險關系及臨床管理的專家科學建議》結合中國人群有關Lp（a）的研究證據(jù)及國外文獻，對Lp（a）的危害、切點、檢測人群和干預策略進行了全面而科學的闡述，以期為我國醫(yī)務工作者的臨床工作提供參考。
接下來，我們期待這篇專家科學建議的進一步落實和推廣，使不同級別醫(yī)院心內科醫(yī)生都能對血脂異常有一個全面系統(tǒng)的認識，從而在患者管理中達到相對一致，避免造成治療上的分歧。同時，提高 Lp（a）在臨床中的關注度也會促進 Lp （a）相關的臨床試驗開展并對未來的降脂治療領域產(chǎn)生重要影響。我國仍有待開展高水平、大樣本、覆蓋不同區(qū)域人群的流行病學研究，以進一步明確中國人群的 Lp（a）水平分布情況，以及更適合中國人群的 Lp（a）風險切點。
在具體的患者管理中，由于 Lp（a）的偏態(tài)分布，臨床需要針對其升高的人群進行個體化干預，但目前尚沒有證據(jù)證明降低 Lp（a）水平能使患者有明確心血管獲益，因此管理好其他心血管病風險因素尤為重要。脂蛋白（a）升高的患者，有必要按照更高風險疾病進行強化管理，讓更多的人認識到這一點，正是本篇專家建議的目的。
此外，如何提高 Lp（a）檢測的準確性，并逐步推動 Lp（a）檢測的標準化，也是未來的研究重點。通過對檢測方法的標準化有助于對因 Lp（a）升高而導致的動脈粥樣硬化及血栓風險的患者進行可靠的診斷和分類，對于提高 CVD 的風險評估準確率，改善患者預后具有重要意義。
新型靶向藥物 Pelacarsen 的研發(fā)及 LA 等干預措施也為目前的降脂困境提供了新的思路，仍需盡快在隨機對照臨床試驗中檢驗它們對 Lp（a）升高患者 CVD 預后的影響。
大咖簡介
李建軍（MD, PhD）
主任醫(yī)師，教授，博士研究生導師
● 阜外醫(yī)院原冠心病中心副主任 血脂中心主任
● 國際動脈粥樣硬化中國分會常務理事
● 歐洲和美國心血管病學會會員（FESC / FACC）
● 亞太代謝與心血管疾病聯(lián)盟理事等學術兼職 20 余項
● 國內外 30 余種心血管專業(yè)雜志副主編 編委
● 在 Circ Res, Diabetes Care、Clin Chem、ATVB、Hypertension 等 SCI 源期刊發(fā)表論文 320 余篇，影響因子總積分 850 余分。
● 獲省部級科技成果獎 4 項（第一完成人）
● 2020 年全國心血管學術影響力排名第 3
● 美國斯坦福大學例為 2% 世界頂級科學家名錄
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策劃：高潔
項目經(jīng)理：孫楠
參考文獻：
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