中華神經(jīng)科雜志 作者：北京醫(yī)學會罕見病分會, 北京醫(yī)學會神經(jīng)內(nèi)科分會神經(jīng)肌肉病學組, 中國線粒體病協(xié)作組
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線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS）是一種由線粒體基因或核基因突變導致的，以卒中樣發(fā)作、癲癇發(fā)作、認知與精神障礙、高乳酸血癥、肌肉疲勞無力為主要臨床特點的多系統(tǒng)代謝性疾病，其臨床、病理特點和治療策略具有一定的特殊性。為規(guī)范該病的診治，結合國內(nèi)外對該病的研究進展，專家組經(jīng)反復討論、修訂，撰寫了中國MELAS的診治專家共識，從臨床表現(xiàn)、家族史、輔助檢查、診斷和鑒別診斷、治療和護理、遺傳咨詢幾大方面總結了該病的特點，供廣大臨床和科研工作者參考。線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS）是一種由線粒體DNA（mtDNA）或核DNA（nDNA）突變導致的多系統(tǒng)代謝性疾病，以卒中樣發(fā)作、癲癇發(fā)作、認知與精神障礙、高乳酸血癥、肌肉疲勞無力為主要臨床特點。約80%的MELAS患者由mtDNA3243A>G突變引起，其次是mtDNA13513G>A突變，其他mtDNA或nDNA突變所致相對少見。基因突變導致線粒體呼吸鏈酶復合體蛋白功能缺陷，尤其是酶復合體Ⅰ和Ⅳ的活性下降，進而引發(fā)線粒體功能障礙，導致三磷酸腺苷生成減少、氧自由基增多和乳酸堆積。在能量需求高的器官或組織（腦、心肌、骨骼?。└壮霈F(xiàn)損害。腦的主要病理改變?yōu)槭芾鄞竽X皮質出現(xiàn)假分層樣壞死，伴隨微小血管增生。肌肉活體組織檢查（簡稱活檢）在改良Gomori三色染色可見不整紅邊肌纖維，在琥珀色脫氫酶染色可見破碎藍染肌纖維和深染的小血管。
2015年中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會制定了《中國神經(jīng)系統(tǒng)線粒體病診治指南》，對多種線粒體病進行了綜合介紹。MELAS作為最常見的線粒體病類型之一，其臨床、病理特點和治療策略具有一定的特殊性。近年來隨著國內(nèi)同行對該病認識程度的提高，我國也發(fā)表了許多MELAS的相關研究結果。為規(guī)范該病的診治，結合國內(nèi)外對該病的研究進展，我們特此撰寫中國MELAS的診治專家共識。MELAS患者發(fā)病年齡跨度很大，從幼年到老年的任何年齡均可發(fā)病，發(fā)病高峰年齡在10~30歲，40歲以后首次發(fā)病的晚發(fā)成年型MELAS偶有報道。為該病核心癥狀，可出現(xiàn)在所有患者的任何病程階段。急性起病，發(fā)病越早，病情越嚴重。主要表現(xiàn)為偏盲或皮質盲、癲癇發(fā)作、頭痛、精神癥狀、失語和輕偏癱等，上述癥狀可以相繼或同時出現(xiàn)，卒中樣發(fā)作數(shù)天后癥狀逐漸緩解，部分患者可以完全恢復。但隨著發(fā)作次數(shù)增加，神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙逐次疊加而出現(xiàn)不同程度的殘疾。是該病主要癥狀之一，出現(xiàn)在90%的患者，在卒中樣發(fā)作期或發(fā)作間期均可以出現(xiàn)。同一個患者可有多種癲癇發(fā)作形式，其中單純部分性發(fā)作伴或不伴繼發(fā)全面性發(fā)作最常見。部分患者出現(xiàn)多種類型的癲癇持續(xù)狀態(tài)。是該病常見癥狀之一，出現(xiàn)在70%~90%的患者。認知障礙以記憶和理解力減退為主，記憶力以工作記憶下降更明顯，伴隨詞語流暢性下降以及視空間障礙。精神癥狀主要表現(xiàn)為幻聽、幻視、偏執(zhí)和躁狂等。認知與精神障礙隨卒中樣發(fā)作出現(xiàn)階梯性加重，在發(fā)作緩解期也緩慢進行性發(fā)展。是該病常見癥狀之一，出現(xiàn)在54%~91%的患者，也可以是該病的首發(fā)癥狀，常出現(xiàn)在卒中樣發(fā)作期，以典型偏頭痛或無視覺先兆的普通型偏頭痛為主。是該病常見癥狀之一。出現(xiàn)在73%~89%的患者。運動不耐受可以是MELAS的首發(fā)癥狀，尤其是兒童患者，常伴隨心率加快和呼吸急促。少數(shù)患者出現(xiàn)四肢近端無力，個別患者出現(xiàn)眼瞼下垂、眼外肌癱瘓，偶見呼吸肌受累。是該病常見癥狀，出現(xiàn)在75%的患者，常起病隱襲，可以是MELAS的首發(fā)癥狀，多為雙側，主要影響高頻聽力，隨著年齡的增長呈進行性加重。是該病較為常見癥狀之一，出現(xiàn)在20%~50%的患者，年長以及男性患者更易出現(xiàn)，表現(xiàn)為長度依賴性感覺或感覺運動性神經(jīng)病，肢體遠端的感覺異常以深感覺受累為主，出現(xiàn)感覺性共濟失調(diào)，伴隨腱反射消失。是較為常見癥狀之一，出現(xiàn)在60%的患者，主要表現(xiàn)為納差、腹脹及便秘，嚴重患者合并假性腸梗阻，出現(xiàn)反復發(fā)作的嘔吐和腹痛癥狀。部分患者身材矮小/生長發(fā)育遲滯。部分患者伴隨1型或2型糖尿病。少數(shù)患者伴隨甲狀腺激素、甲狀旁腺激素、生長激素等激素水平下降等內(nèi)分泌異常。許多兒童或青少年患者出現(xiàn)體毛增多，也偶見其他皮膚損害。少數(shù)患者出現(xiàn)擴張性或肥厚性心肌病、Wolff-Parkinson-White綜合征和心臟傳導阻滯。少數(shù)患者出現(xiàn)局灶性節(jié)段性腎小球硬化以及Toni-Debre-Fanconi綜合征等。少數(shù)患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜色素變性和視神經(jīng)萎縮。個別患者合并出現(xiàn)其他類型的線粒體病綜合征，如MELAS-肌陣攣癲癇伴不整紅邊纖維、MELAS-Kearns-Sayre綜合征、MELAS-Leigh病疊加綜合征等。MELAS患者多為母系遺傳，散發(fā)患者也不少見。但在母系遺傳的同一家系中，不同患者的臨床表現(xiàn)可以有顯著的異質性，如部分患者的母親僅表現(xiàn)為糖尿病、耳聾或身材矮小。出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)的患者，特別是腦病患者疊加腦外損害癥狀，或者存在家族史，應當考慮進行下列檢查，以確定診斷。MELAS影像學有其特征性改變。卒中樣發(fā)作期頭顱CT顯示大腦的顳、頂、枕葉皮質和臨近皮質下低密度病灶，少數(shù)患者累及雙側大腦半球?？梢院喜㈦p側基底節(jié)鈣化。頭顱MRI顯示病灶位于皮質和皮質下，呈長T1、長T2異常信號，枕葉和顳葉最容易受累，病灶不符合顱內(nèi)單支大動脈流域分布。卒中樣發(fā)作急性期病灶彌散加權成像（DWI）多彌散受限，皮質受累尤為明顯，呈現(xiàn)類花邊征樣改變（圖1）。病灶具有進展性、可逆性、多發(fā)性以及呈現(xiàn)'此消彼長'的'游走性'特點，卒中樣發(fā)作之后常遺留局部腦萎縮、局部腦室擴大及皮質下白質異常信號。頭顱MRI波譜分析顯示病灶部位和腦室內(nèi)腦脊液出現(xiàn)高乳酸峰。圖1 線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS）患者影像學改變。A:1例患者頭顱CT見基底節(jié)為主的鈣化；B~D:另一例患者頭顱磁共振成像顯示MELAS卒中樣發(fā)作的腦病變：右側顳枕葉皮質和皮質下病變?yōu)榘l(fā)作急性期病灶，呈長T2信號、彌散加權成像高信號（長箭頭），左側顳枕葉病變伴隨萎縮（短箭頭）；E~F:與B~D同一例患者磁共振波譜成像可見病灶區(qū)高乳酸峰（箭頭）
擬診MELAS的患者可行基因檢測進一步確診，陽性率可達95%以上。可以先篩查中國MELAS患者的熱點突變，如mtDNA3243A>G、13513G>A及3271T>C等變異位點，或者進行mtDNA全長測序和（或）相關核基因檢查。mtDNA變異率在不同組織存在顯著差異，尤其在成人中，肌肉組織、尿沉渣細胞和毛囊較外周血細胞具有更高的陽性率。少數(shù)臨床病理確診的典型MELAS患者，行線粒體基因和核基因分析仍然找不到致病性突變。基因檢查未發(fā)現(xiàn)致病變異者或為明確是否存在肌肉病時需要做該檢查，陽性率可達到95%以上，個別患者亦可能并無明顯肌肉病理改變。骨骼肌活檢冰凍切片的典型病理改變是改良Gomori三色染色可見不整紅邊纖維，琥珀酸脫氫酶染色可見破碎藍染肌纖維和（或）深染的小血管。在細胞色素C氧化酶染色顯示酶活性缺乏或增加（圖2）。電鏡下可見肌纖維內(nèi)或小血管內(nèi)皮細胞/平滑肌細胞內(nèi)異常線粒體增多或聚集，線粒體內(nèi)可見類結晶包涵體。圖2 線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS）患者肌肉活體組織檢查病理結果。A: HE染色可見嗜堿性顆粒沉積肌纖維（箭頭）；B:改良Gomori染色見不整紅邊纖維（箭頭）；C:油紅O染色可見不整紅邊纖維內(nèi)脂肪滴輕中度增多（箭頭）；D:琥珀酸脫氫酶（SDH）染色見破碎藍纖維（箭頭）；E: SDH-環(huán)氧化酶雙染色見部分大多數(shù)不整紅邊纖維呈環(huán)氧化酶陰性（長箭頭），個別不整紅邊纖維呈環(huán)氧化酶深染（短箭頭）；F: SDH染色見深染小血管（箭頭）
可以支持診斷。患者血清肌酸激酶正?；蛟龈撸∷峒っ?乳酸脫氫酶比例倒置，血和腦脊液乳酸升高（靜息空腹狀態(tài)下≥2mmol/L或180 mg/L）。用新鮮活檢組織或培養(yǎng)的皮膚成纖維細胞測定線粒體酶復合體活性，可見發(fā)現(xiàn)多數(shù)為復合體Ⅰ活性降低，特別對肌肉活檢陰性患者具有診斷提示價值。可協(xié)助確定是否存在多系統(tǒng)損害。腦電圖可顯示癲癇發(fā)作期以及發(fā)作間期背景活動減慢或癇樣放電。針極肌電圖在少數(shù)患者出現(xiàn)肌源性損害或神經(jīng)源性損害；神經(jīng)傳導速度檢測在少數(shù)患者出現(xiàn)感覺或感覺運動神經(jīng)軸索性損害。電測聽和腦干聽覺誘發(fā)電位檢查發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者存在聽力受損，以高頻損害為主。心電圖檢查在部分患者發(fā)現(xiàn)心臟傳導阻滯或預激綜合征、左室高電壓。根據(jù)MELAS的臨床特點和影像學特征可以提出臨床擬診，發(fā)現(xiàn)mtDNA或nDNA基因致病變異和肌肉活檢發(fā)現(xiàn)線粒體肌病的典型病理改變是診斷MELAS的'金標準'（表1）。僅出現(xiàn)相關基因變異而無任何臨床表現(xiàn)者，為基因變異無癥狀攜帶者；MELAS患者初期可僅表現(xiàn)為癲癇、糖尿病、耳聾、心肌病、腎臟病、肌病等單一器官受累的癥狀和體征，需要隨訪觀察是否發(fā)展為MELAS。MELAS的鑒別診斷主要包括具有類似臨床和影像學改變的疾病，在沒有進行基因檢查和肌肉活檢前需要排除腦小血管炎、心源性腦栓塞、大腦皮質靜脈血栓形成、病毒性腦炎、自身免疫性腦炎、甲基丙二酸血癥、高氨血癥、癲癇后腦部MRI可逆性信號改變、可逆性后部腦病綜合征等。在鑒別診斷中應當依據(jù)醫(yī)療經(jīng)濟學原則結合疾病危重程度安排針對性輔助檢查。該病需要多學科的聯(lián)合管理。治療原則為通過藥物、飲食調(diào)節(jié)和運動管理等改善或糾正不正常的病理和生理過程，及時治療各個系統(tǒng)的損害以及預防各種并發(fā)癥。其中飲食調(diào)節(jié)、運動管理預防和并發(fā)癥最為重要，需要培訓患者的親屬/照料者掌握如何護理。由于主要死亡原因是卒中樣發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)，這兩個癥狀的管理是重點。在日常生活中保持能量代謝的均衡和連續(xù)，防止能量代謝危象的發(fā)生，既要避免饑餓導致能量的缺乏，也要避免精神刺激、過度勞累、熬夜、感染導致能量消耗增加。在消化功能異常、腹瀉或感冒不能正常進食時需及時靜脈補充能量。保證充足的睡眠。在一日三餐之間適當增加蛋白的攝入，在非饑餓狀態(tài)進行輕到中量的有氧鍛煉可以增加肌肉力量。生酮飲食對難治性癲癇可能有效。及時治療影響生活質量的其他系統(tǒng)損害。發(fā)生糖尿病的患者需要及時加用降糖藥物和胰島素，耳聾的患者及時植入人工耳蝸或佩戴助聽器可以改善聽力。藥物治療是否有效目前缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。長期選擇服用下列藥物可能有益，包括核黃素、輔酶Q10、艾地苯醌、維生素E、硫辛酸、維生素C、谷胱甘肽、左旋肉堿、天冬氨酸、維生素B1、亞葉酸、牛磺酸。其中輔酶Q10和艾地苯醌的最大劑量均為10 mg·kg-1·d-1、L-精氨酸的劑量為0.15~0.50 g·kg-1·d-1、?；撬釣? g/d。靜脈注射L-精氨酸的最大劑量為0.5 g·kg-1·d-1，可維持滴注3~7 d后改為口服，使用時需要檢測患者的生命體征及肝、腎功能，在40歲以上患者還應密切監(jiān)測血氣和血壓。病灶大、水腫重可短期使用糖皮質激素及甘油果糖等脫水藥物。也可短期使用依達拉奉、α-硫辛酸等自由基清除劑。首選左乙拉西坦、拉莫三嗪和苯二氮類藥物，在卒中樣發(fā)作期尤應注意癲癇的控制。早發(fā)病患者常難治而需要兩種抗癲癇藥物。對有明顯呼吸肌受累的患者盡量避免使用苯二氮類藥物。多奈哌齊、加蘭他敏及美金剛對部分患者有效。精神異常可以使用奧氮平。焦慮抑郁障礙可使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或三環(huán)類抗抑郁藥。嚴重精神障礙患者請?？漆t(yī)師協(xié)助治療。輔酶Q10、艾地苯醌有效。鈣離子拮抗劑，如氟桂利嗪在大多數(shù)患者可有效預防偏頭痛發(fā)作。避免使用曲普坦類藥物。許多藥物可能影響線粒體功能，使用中應當慎重，包括導致影響mtDNA復制的異環(huán)磷酰胺、卡鉑、拉米夫定、替比夫定和齊多夫定、干擾素、卡維地洛、布比卡因、阿替卡因、吩噻嗪等；抑制非競爭性三磷酸腺苷酶的β阻滯劑；抑制呼吸鏈電子傳遞的乙酰水楊酸、七氟醚；抑制內(nèi)源性輔酶Q合成的他汀類藥物；抑制脂肪酸β氧化的四環(huán)素、胺碘酮；降低線粒體蛋白合成及減少線粒體的數(shù)量的苯巴比妥、氯霉素；降低肉堿水平及降低呼吸鏈酶復合體活性的阿霉素、丙戊酸鈉；導致乳酸酸中毒的雙胍類藥物及利奈唑胺。但上述藥物并非對所有線粒體病患者都有害，在臨床使用時應綜合權衡藥物的藥效、不良反應和性價比，并結合患者的具體病情個體化治療，可以在綜合評判的前提下謹慎地使用這些藥物，一旦發(fā)生不良反應，立即停用。當MELAS的基因變異位于核DNA時，遵從孟德爾遺傳規(guī)律，其遺傳咨詢同其他單基因病相同。當MELAS的基因變異位于mtDNA時，遵從母系遺傳規(guī)律。由于含有不同突變負荷的mt在女性生殖細胞內(nèi)分布是隨機的，對攜帶致病突變的妊娠女性，胎兒攜帶變異mtDNA的比率難以確定，產(chǎn)前診斷仍存在很大難度。一般認為，對于母親攜帶突變比例較低者，可以通過母孕中早期的產(chǎn)前診斷評估胎兒的突變比例并結合突變比例與疾病的相關性，給予一定的咨詢建議作為參考，也可以通過植入前診斷挑選未見突變或突變比例很低的胚胎植入；對于母親攜帶率較高或純質性突變者，可以通過供卵的方式進行生育或線粒體移植的體外生殖方式防止突變的線粒體傳遞。線粒體移植是將攜帶mtDNA突變的卵細胞或受精卵的細胞核，移植到去除細胞核的捐贈卵細胞內(nèi)，從而保留了來自雙親的細胞核遺傳物質，而突變的線粒體基因被去除。這種方法對mtDNA突變引起的線粒體病預防有良好的應用前景，但是該方法還有倫理學上的限制，而且對于胎兒遠期的健康問題還沒有研究。執(zhí)筆 王朝霞（北京大學第一醫(yī)院）
專家委員會成員（按姓名字母順序排列）崔麗英（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院）、笪宇威（首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院）、方方（首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院）、洪道?。ū本┐髮W人民醫(yī)院）、胡靜（河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院）、蔣海山（南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院）、林潔（復旦大學附屬華山醫(yī)院）、馬祎楠（北京大學第一醫(yī)院）、蒲傳強（解放軍總醫(yī)院）、王佳偉（首都醫(yī)科大學附屬同仁醫(yī)院）、王朝霞（北京大學第一醫(yī)院）、魏妍平（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院）、吳士文（武警總醫(yī)院）、熊暉（北京大學第一醫(yī)院）、焉傳祝（山東大學齊魯醫(yī)院）、楊艷玲（北京大學第一醫(yī)院）、姚生（海軍總醫(yī)院）、袁云（北京大學第一醫(yī)院）、張成（中山大學附屬第一醫(yī)院）、張在強（首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院）、趙玉英（山東大學齊魯醫(yī)院）
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