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引言：

真實(shí)世界研究被認(rèn)為是評(píng)估藥物在常規(guī)臨床實(shí)踐中的長(zhǎng)期安全性和有效性的重要資源，它包含了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）未納入的患者。在這里，我們總結(jié)了真實(shí)世界證據(jù)（RWE）的價(jià)值和它們?cè)谂R床研究中使用的相關(guān)考慮。

總綱要點(diǎn)：

· RCTs 是研究藥物療效和安全性的金標(biāo)準(zhǔn)。
· RWE 貼近臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，增加外部效度，補(bǔ)充 RCTs 的臨床發(fā)現(xiàn)。

如何準(zhǔn)確有效地解讀真實(shí)世界數(shù)據(jù)？

要點(diǎn)：

• 直接比較 III 期臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界數(shù)據(jù)是不合適的，事實(shí)上，與其比較這兩種研究，我們更應(yīng)該明白它們是互補(bǔ)的。

• 理解前瞻性研究和回顧性研究的區(qū)別：
  前瞻性研究先收集實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)，可以回答許多重要的臨床問(wèn)題，并檢測(cè)許多可能的決定因素；
  回顧性研究分析已收集的數(shù)據(jù)，但是這些數(shù)據(jù)并非被設(shè)計(jì)用于某個(gè)研究，如果數(shù)據(jù)缺乏重要的協(xié)變量，那么很難糾正偏倚和混雜因素。

• 我們需要確保數(shù)據(jù)足夠有效、可靠和穩(wěn)健，從而推斷出有意義的臨床發(fā)現(xiàn)。因此，當(dāng)我們?cè)u(píng)估 RWE 的質(zhì)量時(shí)，必須考慮以下幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題（表 1）：
  研究假設(shè)是什么；
  數(shù)據(jù)來(lái)源是什么；
  研究人群是什么樣的；
  這些患者是怎么治療的；
  隨訪時(shí)長(zhǎng)是多久；
  結(jié)果怎么評(píng)估的；
  靈敏度分析的有效性是多大；

表 1：真實(shí)世界研究評(píng)估表

非干預(yù)性研究（NIS）：真實(shí)世界研究的重要組成部分

根據(jù)歐盟臨床試驗(yàn) NIS 的定義，NIS 是基于日常醫(yī)療過(guò)程中、常規(guī)處方已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的藥物的研究。患者分配到特定的治療策略組不是由臨床研究方案決定，而是醫(yī)療常規(guī)。為了獲得最大的臨床意義，NIS 產(chǎn)生的數(shù)據(jù)必須是高質(zhì)量的，并且有各種指南來(lái)協(xié)助確保質(zhì)量——即這些數(shù)據(jù)在使用時(shí)，能產(chǎn)生確定的、科學(xué)的發(fā)現(xiàn)。通過(guò)使用充分的研究設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析，以及確保數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性和有效性，并迅速解決任何顧慮，也可以避免任何可能的偏倚。

· 利伐沙班應(yīng)用于房顫（AF）的 NIS 研究的當(dāng)前發(fā)現(xiàn)和分析 

XANTUS 研究： 患者特征不同是不同臨床研究之間橫向?qū)Ρ鹊淖畛Ｒ?jiàn)障礙。ROCKET AF 和 XANTUS 研究患者的基線卒中風(fēng)險(xiǎn)存在差異，即 ROCKET 研究平均 CHADS2 為 3.5 分，而 XANTUS 研究的平均 CHADS2 為 2 分。XANTUS 研究和 ROCKET 研究結(jié)果：大出血分別是 3.1%/年和 3.6%/年，卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞分別是 1.54%/年和 1.70%/年。靈敏度分析結(jié)果支持研究的結(jié)論。經(jīng)校正人群特征后，ROCKET AF 研究在高卒中風(fēng)險(xiǎn)人群中的有效性和安全性在 XANTUS 研究得到了強(qiáng)而有力的證實(shí)。

XANTUS 研究的匯總分析：XANTUS 匯總分析包括三項(xiàng)前瞻性觀察研究（XANTUS 研究、 XANTUS EL 研究、XANAP 研究），來(lái)自 47 個(gè)國(guó)家的 11,121 名患者納入分析，76.8% 的患者隨訪超過(guò) 1 年，結(jié)果顯示：超過(guò) 96% 的患者沒(méi)有經(jīng)歷過(guò)任何藥物導(dǎo)致的大出血、卒中/非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞事件或全因死亡。共 172 名患者發(fā)生 190 個(gè)治療相關(guān)大出血（1.7/100 患者年）。致死性出血、重要器官出血和顱內(nèi)出血發(fā)生率分別為 0.2/100 患者年、0.6/100 患者年和 0.4/100 患者年。消化道大出血為 0.7/100 患者年，癥狀性血栓事件為 1.8/100 患者年，全因死亡為 1.9/100 患者年。XANTUS 匯總分析結(jié)果顯示：利伐沙班的效果和安全性在世界不同地域/不同患者族群均是一致的，這也與 ROCKET AF III 期研究結(jié)果一致。

反映臨床實(shí)踐的（醫(yī)保）索賠數(shù)據(jù)庫(kù)正被更多地使用

索賠數(shù)據(jù)由付款人收集，以跟蹤和確保所提供的醫(yī)療服務(wù)的報(bào)銷情況。數(shù)據(jù)可能是縱向的或橫向的，但在本質(zhì)上都是回顧性的。國(guó)家數(shù)據(jù)庫(kù)包括美國(guó)的 Market-scan 商業(yè)索賠和意外及醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)、法國(guó)和德國(guó)的 IMS LifeLink 疾病分析庫(kù)、英國(guó)臨床實(shí)踐研究數(shù)據(jù)庫(kù)、丹麥及瑞士國(guó)家數(shù)據(jù)庫(kù)。某些索賠數(shù)據(jù)庫(kù)是單一付款人，如醫(yī)療保險(xiǎn)、美國(guó)國(guó)防部（DoD）軍事衛(wèi)生系統(tǒng)（MHS）、國(guó)家衛(wèi)生保健數(shù)據(jù)庫(kù)（如丹麥全國(guó)數(shù)據(jù)庫(kù)）（各數(shù)據(jù)庫(kù)詳細(xì)信息請(qǐng)參見(jiàn)原文，本文從略）。大多數(shù)美國(guó)商業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)并沒(méi)有很長(zhǎng)的隨訪期。此外，由于人們更換工作，與保險(xiǎn)索賠相關(guān)的數(shù)據(jù)可能不夠集中，每個(gè)保險(xiǎn)公司的數(shù)據(jù)集可能只包含 2 到 3 年的信息。

數(shù)據(jù)庫(kù)分析的價(jià)值和局限性

盡管數(shù)據(jù)庫(kù)分析是有用的，但也有局限性：

1. 錯(cuò)誤分類偏倚：由于患者分類的不準(zhǔn)確或不充分造成的，并且可能由醫(yī)療編碼器的診斷編碼錯(cuò)誤、「戰(zhàn)術(shù)」編碼或編碼細(xì)節(jié)不佳引起。

2. 混雜偏倚：與結(jié)果和暴露因素相關(guān)的特征之間的固有不平衡。

3. 用于調(diào)整或平衡患者特征的方法可能不理想，例如回歸和/或傾向性評(píng)分（由于調(diào)整、逆加權(quán)、「貪婪匹配」或高維匹配）。

4. 在沒(méi)有隨機(jī)化的情況下，殘余混雜總是存在的。

5. 需要記住，這些數(shù)據(jù)最初并非用于研究目的，可能缺少重要信息，如實(shí)驗(yàn)室或診斷檢測(cè)結(jié)果（如肌酐清除率、血清肌酐或 CT 結(jié)果）、生命體征或其他臨床特征（心率、體重）、院外死亡率數(shù)據(jù)（雖然包括在政府?dāng)?shù)據(jù)庫(kù)中，但訪問(wèn)常常受限，且沒(méi)有可靠的報(bào)告）、定性數(shù)據(jù)（生活質(zhì)量、患者滿意度、對(duì)治療決定的解釋）、病史或合并癥。

6. 所包含的信息可能不能完全代表處方習(xí)慣，即選擇一種治療方法的原因。這可能對(duì)新型口服抗凝藥（NOACs）尤其重要，因?yàn)檫@些藥物會(huì)在不同時(shí)間被批準(zhǔn)用于 AF 的卒中預(yù)防。

總之，盡管存在這些潛在的缺陷，但醫(yī)療索賠及電子健康檔案數(shù)據(jù)庫(kù)經(jīng)常能發(fā)現(xiàn) NOACs 在日常實(shí)踐中使用的關(guān)鍵信息。

利伐沙班用于 AF：來(lái)自國(guó)家數(shù)據(jù)庫(kù)的真實(shí)世界發(fā)現(xiàn)

丹麥的全國(guó)性大型隊(duì)列研究：阿哌沙班、達(dá)比加群和利伐沙班可作為華法林的有效替代藥物應(yīng)用于臨床，盡管存在一些差異，但 NOACs 的缺血性卒中總體發(fā)生率與華法林相似，其中利伐沙班較華法林在缺血性卒中或全身性栓塞（復(fù)合終點(diǎn)）風(fēng)險(xiǎn)更低。

比較 NOACs 與華法林用于既往有卒中或 TIA 的 NVAF 患者的有效性與安全性（REAFFIRM 研究）：和華法林相比，達(dá)比加群和阿哌沙班未降低缺血性卒中和顱內(nèi)出血的復(fù)合終點(diǎn)事件，而利伐沙班可顯著減少缺血性卒中或顱內(nèi)出血的復(fù)合終點(diǎn)事件，三種 NOACs 在大出血方面和華法林相當(dāng)。

美國(guó)國(guó)防部上市后安全性監(jiān)測(cè)研究（PMSS 研究）：該研究評(píng)估了在大樣本 NVAF 患者中應(yīng)用利伐沙班的安全性，數(shù)據(jù)來(lái)源于美國(guó)國(guó)防部軍人健康系統(tǒng)（DoD MHS），和美國(guó)其他數(shù)據(jù)庫(kù)相比，DoD MHS 能提供軍人及其親屬多年的隨訪數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，在真實(shí)臨床實(shí)踐中，接受利伐沙班治療的患者（27,467 名）大出血事件發(fā)生率為 2.86/100 患者年，致死性出血發(fā)生率低：0.08/100 患者年。

在真實(shí)世界數(shù)據(jù)中比較口服抗凝藥物的效用：聚焦出血風(fēng)險(xiǎn)

· NOACs與維生素K拮抗劑（VKA）相比：胃腸道（GI）出血風(fēng)險(xiǎn)

出血風(fēng)險(xiǎn)是應(yīng)用抗凝藥物的主要顧慮，既往報(bào)道稱，NOACs 較華法林的 GI 出血風(fēng)險(xiǎn)高。但美國(guó)一項(xiàng)關(guān)于達(dá)比加群、利伐沙班和華法林 GI 出血風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是 AF 和非 AF 患者，NOACs 的 GI 出血風(fēng)險(xiǎn)與華法林相似。另一使用 VA 藥房數(shù)據(jù)庫(kù)的研究分析顯示，在住院患者中，華法林的 GI 出血事件風(fēng)險(xiǎn)是 NOACs 的 4 倍。另外，在比較 NOACs 和 VKA 在出血風(fēng)險(xiǎn)方面的 Meta 分析得出了不同的結(jié)果。所以關(guān)于 NOACs 的 GI 出血風(fēng)險(xiǎn)依然存在爭(zhēng)議，需要高質(zhì)量研究進(jìn)一步證實(shí)。

· NOACs 間的直接比較：少見(jiàn)

大部分真實(shí)世界研究對(duì)比的是 NOACs 和 VKA 在 AF 人群中的安全性，很少有 NOAC 間的比較。一項(xiàng)回顧性分析對(duì)比了利伐沙班 (20 mg od) 和達(dá)比加群 (150 mg bid) 在缺血性卒中、ICH、顱外的大出血（包括消化道大出血）及死亡風(fēng)險(xiǎn)的差異。該文章作者指出，基于索賠數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性研究可能存在殘余混雜因素。該作者早期的研究發(fā)現(xiàn)和華法林相比，達(dá)比加群顯著增加消化道大出血風(fēng)險(xiǎn)（結(jié)果和 RELY 一致）。由于患者群體不同和隨訪期間監(jiān)測(cè)不同，達(dá)比加群與利伐沙班或華法林在觀察性研究中的對(duì)比結(jié)果不能輕易與注冊(cè)的 RCTs 進(jìn)行比較。重要的是，觀察到的治療效果的細(xì)微差異必須謹(jǐn)慎解讀，同時(shí)需要考慮研究結(jié)果中的細(xì)微差異在臨床實(shí)踐中是否有實(shí)際意義。

我們必須注意，在 RWE 中觀測(cè)到的出血事件不能簡(jiǎn)單歸結(jié)到治療藥物上。此外，觀測(cè)的結(jié)果可能受 NOACs 用藥條件的影響，如劑量和頻率。還有眾多因素可能影響在常規(guī)實(shí)踐中觀察到的 NOACs 的臨床結(jié)果，如患者特征、方法學(xué)和對(duì)出血的定義。

要點(diǎn)總結(jié)：

• 一項(xiàng)研究不應(yīng)該被另一項(xiàng)研究取代，也沒(méi)有一種「一刀切」的方法來(lái)回答研究問(wèn)題。

• 在不同國(guó)家和不同的患者群中進(jìn)行的大量真實(shí)世界研究將為 NOACs 在 AF 患者中的有效性和安全性提供支持。值得注意的是，研究使用的方法的不一致會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生重大影響。

• 并非所有問(wèn)題都能在真實(shí)世界研究中得到充分的解決。

• 治療方案的比較、結(jié)論的外推以及如何分析不同的 RCT 研究非常重要。

• 很明顯，NOACs 比傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)治療更有優(yōu)勢(shì)。

結(jié)語(yǔ)：

真實(shí)世界數(shù)據(jù)可以彌補(bǔ) RCTs 的缺口。對(duì)于研究者和臨床醫(yī)生，要多加考慮以確保數(shù)據(jù)的穩(wěn)健性和準(zhǔn)確性。真實(shí)世界數(shù)據(jù)在支持非 VKA 口服抗凝劑（如利伐沙班）在日常實(shí)踐中的有效性和安全性方面發(fā)揮了重要作用。

文章來(lái)源：Camm A J, Coleman C I, Larsen T B, et al. Understanding the Value of Real-World Evidence: Focus on Stroke Prevention in Atrial Fibrillation with Rivaroxaban. [J]. Thrombosis & Haemostasis, 2018.