中山大學(xué)腫瘤防治中心結(jié)直腸科 陳功
前言：ESMO指南背景介紹
2016年7月7日，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）mCRC共識(shí)指南在線發(fā)表于《腫瘤學(xué)年鑒》（Ann Oncol）。
ESMO是歐洲最負(fù)盛名的腫瘤內(nèi)科學(xué)組織，也是繼美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）之后具有全球領(lǐng)導(dǎo)地位的腫瘤學(xué)術(shù)組織。和美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南一樣，ESMO指南也廣受歡迎。尤其在直腸癌和晚期/ mCRC方面，ESMO指南更是獨(dú)樹(shù)一幟，開(kāi)創(chuàng)性地提出很多新觀念、新策略。其中，最具代表性的就是在mCRC指南中，自2009年開(kāi)始推薦按轉(zhuǎn)移瘤是否可切除、疾病進(jìn)展的快慢以及患者對(duì)治療的耐受及需求，而將mCRC患者分成不同的治療組別（0~3組），分別適用不同的治療目標(biāo)、治療策略和治療方法，開(kāi)創(chuàng)了基于治療目標(biāo)的mCRC整體布局、個(gè)體化治療的新篇章，迅速得到業(yè)界的認(rèn)可，并成為標(biāo)準(zhǔn)診治策略。也因此，ESMO mCRC指南盡管要晚于NCCN指南進(jìn)入中國(guó)，但后來(lái)居上，目前已經(jīng)成為中國(guó)腫瘤界最受歡迎的臨床實(shí)踐指南。
和NCCN指南不同，ESMO的診治指南修訂有其獨(dú)特的形式，一般是先形成“共識(shí)指南”（Consensus Guideline），然后經(jīng)廣泛討論后再最終成文為“臨床實(shí)踐指南”（Clinical Practice Guideline），這中間的過(guò)程大約需要2年時(shí)間。因此，ESMO的指南更新速度要慢得多，大約3~4年才更新一次。ESMO的所有指南文本都以特刊形式在其官方雜志Ann Oncol全文發(fā)表。
除了共識(shí)指南，ESMO在結(jié)直腸癌領(lǐng)域一共發(fā)布4本臨床實(shí)踐指南：家族性結(jié)直腸癌、直腸癌、早期結(jié)腸癌和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。最近一個(gè)版本的ESMO共識(shí)指南是2012年發(fā)布，然后2013年發(fā)布了家族性結(jié)直腸癌、直腸癌和早期結(jié)腸癌的臨床實(shí)踐指南，2014年發(fā)布mCRC臨床實(shí)踐指南。2015年開(kāi)始在ESMO指南官方電子商城應(yīng)用（APP）上開(kāi)始更新mCRC共識(shí)指南，2016年7月7日正式發(fā)布最新版mCRC共識(shí)指南，根據(jù)慣例，估計(jì)下一版的mCRC臨床實(shí)踐指南將會(huì)在2017年發(fā)布。
看得出來(lái)，最具特色的是ESMO將mCRC單列出來(lái)發(fā)布其臨床實(shí)踐指南，并且是更新最頻繁的一本指南，這首先表明mCRC在臨床實(shí)踐中最需規(guī)范和指南；其次，mCRC的診治領(lǐng)域新進(jìn)展和新理念較多，這是很符合目前的臨床情形的，在中國(guó)更是如此。
那么，2016年最新版mCRC共識(shí)指南，其核心內(nèi)容是什么？與2014版臨床實(shí)踐指南相比，又改變了什么？為了幫助國(guó)內(nèi)同仁更好理解本指南，筆者將本指南精華部分做一解讀。
2016 mCRC共識(shí)指南框架及總體改變：
要理解ESMO指南，首先要知道指南制定的證據(jù)來(lái)源和形式，以及指南推薦的分級(jí)，表1即為ESMO所有癌癥指南通用的證據(jù)和推薦等級(jí)。
表1ESMO指南的證據(jù)等級(jí)和推薦分級(jí)（正文方括號(hào)中內(nèi)容）
2016 ESMO mCRC共識(shí)指南總體框架
本指南一共分六大部分，詳見(jiàn)表2。
在指南寫作方面，最大的特色創(chuàng)新就是關(guān)于某個(gè)話題，在詳細(xì)的文字描述后，將精華部分濃縮以“推薦 X”的形式用斜體字文本單獨(dú)列出，并用“[]”注明該推薦的證據(jù)級(jí)別和推薦等級(jí)以及ESMO專家組的共識(shí)度，非常簡(jiǎn)明扼要，有利于使用者查閱。
表2 2016 ESMO mCRC共識(shí)指南基本框架及推薦
主要改變
1) 分類替代傳統(tǒng)分組
患者狀況分類：
新版指南更加強(qiáng)調(diào)患者本身因素，根據(jù)年齡、體力狀態(tài)、器官功能及合并癥等情況將其分為臨床適合（fit）和不適合（unfit）兩類。
疾病狀態(tài)分類：
這也許是2016版共識(shí)指南最大的改變，我個(gè)人認(rèn)為這是理念上、策略上的重要改變，必將帶來(lái)深遠(yuǎn)影響。新版共識(shí)指南中，將mCRC疾病分為兩大類：寡轉(zhuǎn)移性疾病 （oligometastatic disease，OMD）和轉(zhuǎn)移性疾病 （metastatic disease）。我個(gè)人理解為局限性mCRC和廣泛性mCRC。
指南中對(duì)OMD的定義一般指轉(zhuǎn)移部位≤2個(gè)、總體轉(zhuǎn)移數(shù)目≤5個(gè)的疾病狀態(tài)。由此可見(jiàn)，新版指南用“疾病分類”來(lái)取代“患者分組”，一方面更加客觀，臨床實(shí)踐中更具可操作性，另一方面，新的疾病分類對(duì)治療目標(biāo)和臨床治療策略具有更強(qiáng)的指向性：OMD治療目標(biāo)是達(dá)到治愈意向的無(wú)瘤狀態(tài)（NED），在有效的全身治療基礎(chǔ)上更要考慮局部治療，而廣泛性mCRC則更要以全身治療為主，主要目標(biāo)是疾病控制。
2) 強(qiáng)調(diào)局部治療在OMD中的價(jià)值
指南中為配合闡述OMD中局部治療的重要性，專設(shè)了一個(gè)名詞“局部毀損性治療“（Local Ablative Treatment，LAT），并將手術(shù)也列入LAT范疇，在肯定手術(shù)是最重要的LAT手段之外，強(qiáng)調(diào)、肯定并推薦了其他非手術(shù)局部治療方法，包括各種消融術(shù)（射頻、微波、冷凍等）、立體定向放療（SBRT）、高劑量近距離放療、放射性栓塞治療（SIRT）等。并將這些所有的LAT稱之為“局部治療工具箱”（Toolbox）。
3）治療目標(biāo)的調(diào)整：
“治愈”為目標(biāo)的主要包括舊版的R0（手術(shù)完全切除）和新版引入的無(wú)瘤狀態(tài)（No Evidence of Disease，NED）概念（主要指非手術(shù)LAT治療后）。
“縮小腫瘤（Cytoreduction）”，這是新版指南新引入的概念，可分兩種臨床情形，一是為了“轉(zhuǎn)化（Conversion）”目的的縮瘤，二是為控制癥狀的縮瘤。
“疾病控制（Disease Control）”，這是延續(xù)了舊版里的治療目標(biāo)。
2016 ESMO mCRC共識(shí)指南精華推薦詳解
第一部分：分子病理學(xué)及生物標(biāo)志物
推薦1：組織標(biāo)本的處理
◎ 推薦使用10%中性福爾馬林緩沖液（4%甲醛液）固定[Ⅴ，A]。
◎ 固定時(shí)間應(yīng)該不少于6小時(shí)，但不長(zhǎng)于48小時(shí)。如果使用微波增強(qiáng)的固定方法，則必須確認(rèn)核酸和蛋白質(zhì)二者的質(zhì)量[Ⅳ，A]。
◎ 擬行標(biāo)志物檢測(cè)的組織塊應(yīng)該進(jìn)行理想切片并盡快分析[Ⅳ，A]。
推薦2：分子標(biāo)志物檢測(cè)的標(biāo)本選擇
◎ 主管病理醫(yī)生應(yīng)該審查所有可獲得的腫瘤標(biāo)本，以挑選出最適合進(jìn)行分子標(biāo)志物分析的標(biāo)本[Ⅳ，A]。
◎ 推薦在DNA提取前進(jìn)行標(biāo)本的顯微切割，以富集標(biāo)本中的腫瘤細(xì)胞含量（>50%）[Ⅲ，A]。
推薦3：組織選擇
◎ 來(lái)源于腸道原發(fā)瘤或肝轉(zhuǎn)移的組織均可用于RAS基因突變檢測(cè)[Ⅲ，A]。
◎ 其他轉(zhuǎn)移部位例如淋巴結(jié)或肺轉(zhuǎn)移僅在原發(fā)瘤或肝轉(zhuǎn)移瘤組織不可獲得時(shí)使用[Ⅱ，B]。
推薦4：RAS基因檢測(cè)
◎ 轉(zhuǎn)移性疾病當(dāng)涉及抗EGFR單抗治療選擇時(shí)，RAS突變狀態(tài)是一個(gè)負(fù)性療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物[Ⅰ，A]。
◎ 在確診為mCRC時(shí)，應(yīng)該對(duì)所有患者進(jìn)行RAS基因檢測(cè)[Ⅰ，A]。
◎ 在接受EGFR單抗西妥昔單抗和帕尼單抗治療之前，必須強(qiáng)制性檢測(cè)RAS基因狀態(tài)[Ⅰ，A]。
◎ 應(yīng)該建立一個(gè)物流網(wǎng)絡(luò)以保證快速、高效的將組織標(biāo)本從送檢中心轉(zhuǎn)運(yùn)到檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室，從而最大限度縮短周轉(zhuǎn)時(shí)間，避免mCRC患者在獲取此基因信息的時(shí)間被延誤。
◎ 轉(zhuǎn)移瘤或原發(fā)瘤組織均可用于RAS檢測(cè)（也可參見(jiàn)推薦3）。
◎ RAS基因檢測(cè)至少應(yīng)該包括KRAS的第2、3、4外顯子（第12、13、59、61、117和146密碼子）和NRAS的第2、3、4外顯子（第12、13、59、61、117和146密碼子）。
◎ 通常來(lái)說(shuō)，從檢測(cè)部門收到標(biāo)本到發(fā)布最終報(bào)告，>90以上的標(biāo)本，RAS基因檢測(cè)（擴(kuò)展的RAS分析）的耗時(shí)應(yīng)該≤7個(gè)工作日。
◎ 在臨床應(yīng)用開(kāi)展前應(yīng)該對(duì)RAS檢測(cè)方法進(jìn)行驗(yàn)證（或認(rèn)證）并記錄。應(yīng)該備有實(shí)驗(yàn)稽查機(jī)制。
◎ 提供結(jié)直腸癌RAS基因檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)該展示他們成功參與的外部質(zhì)量評(píng)估流程，并得到適合的認(rèn)證。
推薦5：BRAF基因檢測(cè)
◎ BRAF基因狀態(tài)的評(píng)估應(yīng)該與RAS檢測(cè)一道進(jìn)行，以便用于預(yù)后評(píng)估和/或潛在臨床試驗(yàn)的篩選[Ⅰ，B]
推薦6：MSⅠ檢測(cè)
◎ 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌進(jìn)行MSⅠ檢測(cè)有助于臨床醫(yī)師進(jìn)行遺傳咨詢[Ⅱ，B]
◎ MSⅠ檢測(cè)對(duì)于在mCRC患者中應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療具有強(qiáng)烈的療效預(yù)測(cè)價(jià)值[Ⅱ，B]。
推薦7：化療敏感性和毒性的生物標(biāo)志物
◎ 5-FU治療前測(cè)定二氫嘧啶脫氫酶（DPD）仍然是一種選擇，但不做常規(guī)推薦[Ⅱ，D]。
◎ UGT（二磷酸尿嘧啶葡萄糖醛基轉(zhuǎn)移酶）1A1的基因表型檢測(cè)仍舊是一個(gè)選擇，應(yīng)該在那些臨床懷疑酶缺乏的患者（主要表現(xiàn)為結(jié)合膽紅素降低），以及計(jì)劃給予的伊立替康劑量>180 mg/m2的患者中開(kāi)展UGT 1A1基因表型測(cè)定[Ⅲ，C]。
◎ 在涉及奧沙利鉑的常規(guī)臨床實(shí)踐中，不推薦檢測(cè)ERCC1基因表達(dá)來(lái)指導(dǎo)治療決策，但可以在前瞻性臨床研究中來(lái)進(jìn)行[Ⅲ，D]。
◎ 不推薦在常規(guī)臨床實(shí)踐中進(jìn)行TS（胸苷酸合成酶）和TSER（胸苷酸合成酶增強(qiáng)區(qū)）的基因表型檢測(cè)[Ⅲ，D]。
第二部分：新興生物標(biāo)志物
推薦8：在臨床試驗(yàn)之外的常規(guī)患者處理中不推薦使用的新興生物標(biāo)志物
◎ PⅠK3CA外顯子20的突變檢測(cè)[Ⅱ， D]。
◎ PTEN缺失的ⅠHC檢測(cè)[Ⅴ， D]。
◎ EGFR配體調(diào)節(jié)素、表皮調(diào)節(jié)素和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）α的水平測(cè)定[Ⅱ， D]。
◎ EGFR蛋白表達(dá)水平的檢測(cè)[Ⅱ， E]。
◎ EGFR擴(kuò)增及拷貝數(shù)和EGFR 外顯區(qū)突變的檢測(cè)[Ⅳ， D]。
◎ HER2擴(kuò)增或HER2活化突變的檢測(cè)。
◎ HER3和MET受體過(guò)表達(dá)的檢測(cè)[Ⅳ， D]。
推薦9：新興技術(shù)
◎ 盡管循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）的數(shù)目與mCRC患者的預(yù)后相關(guān)，但CTC評(píng)估的臨床應(yīng)用價(jià)值仍未明，因此不推薦使用[Ⅳ， D]。
◎ 應(yīng)用無(wú)細(xì)胞腫瘤DNA（cftDNA）液體活檢技術(shù)來(lái)指導(dǎo)治療決策，目前仍然處于臨床試驗(yàn)的研究范疇，因此也不推薦用于常規(guī)臨床實(shí)踐[V， D]。
◎ 全基因組、全外顯子組和全轉(zhuǎn)錄子組分析僅應(yīng)用于研究范疇[V， D]。
第三部分：LAT及OMD的處理
推薦10：寡轉(zhuǎn)移性疾病（OlⅠgometastatⅠc DⅠsease，OMD）
◎ 伴有OMD的患者，系統(tǒng)治療是治療標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)該作為每一種治療策略的初始部分（除外：?jiǎn)伟l(fā)/少數(shù)的肝或肺病灶，詳見(jiàn)下述）。
◎ 最佳的局部治療方法應(yīng)該在“治療手段工具箱”中挑選，根據(jù)疾病的局限程度、治療目標(biāo)（’越想根治，越應(yīng)選手術(shù)’ / 局部控制的更高重要性/ 完全控制）、治療相關(guān)并發(fā)癥和患者相關(guān)因素如合并癥及年齡[Ⅳ， B]。
推薦11：病變甄別和處理中的影像學(xué)
◎ 影像學(xué)檢查應(yīng)該包括首次的一個(gè)腹盆腔和胸部CT掃描，如果有懷疑轉(zhuǎn)移的患者，取決于轉(zhuǎn)移部位，可選擇二次檢查，例如超聲（超聲造影）、MRⅠ或PET/CT。超聲可能有助于了解肝臟病灶的特性；MRⅠ則對(duì)肝臟、腹膜和盆腔轉(zhuǎn)移灶有幫助；PET/CT用于肝外病灶[V，B]。
◎ 推薦根據(jù)患者接受治療的可行性來(lái)進(jìn)行循序漸進(jìn)的影像學(xué)檢查，而不是對(duì)所有患者都進(jìn)行所有的影像學(xué)檢查[Ⅴ，B]。
推薦12：圍手術(shù)期治療
◎ 應(yīng)通過(guò)可切除的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和預(yù)后考量?jī)煞矫娴男畔?lái)定義系統(tǒng)性圍手術(shù)期治療的需求[Ⅳ，B]。
◎ 對(duì)于技術(shù)上明顯可切除且預(yù)后特征良好的疾病，圍手術(shù)期治療也許不是必須的，有證據(jù)顯示直接手術(shù)切除是合理的[Ⅰ，C；共識(shí)度>75%]。
◎ 對(duì)于技術(shù)上可切除但預(yù)后信息不明確或可能預(yù)后不良者，應(yīng)該給予圍手術(shù)期的聯(lián)合化療（FOLFOX或CAPOX）[Ⅰ，B；共識(shí)度>75%]。
◎ 對(duì)于技術(shù)上可切除且選擇圍手術(shù)期治療的適應(yīng)證是一般預(yù)后特征的患者，不應(yīng)該使用靶向制劑[Ⅱ，R]。
◎ 當(dāng)預(yù)后信息的標(biāo)準(zhǔn)和轉(zhuǎn)移瘤切除性標(biāo)準(zhǔn)都無(wú)法清晰定義時(shí)，應(yīng)該考慮圍手術(shù)期治療（作為整體治療策略的一部分）[Ⅳ，B]。同時(shí)性轉(zhuǎn)移的患者均應(yīng)被列入此類情況而進(jìn)入上述治療路徑。
◎ 對(duì)于具有良好腫瘤學(xué)預(yù)后特征和良好手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)的患者，如果沒(méi)有接受術(shù)前化療，那么并沒(méi)有強(qiáng)烈的證據(jù)支持應(yīng)用術(shù)后輔助化療[Ⅱ，C]，但如果患者具有不好的（腫瘤學(xué)或技術(shù)）特征，那么就可能從術(shù)后輔助化療中獲益[Ⅲ，B]。
◎ 如果患者既往未接受過(guò)任何的化療，那么推薦FOLFOX或CAPOX輔助化療（既往剛剛接受過(guò)奧沙利鉑為基礎(chǔ)化療的患者除外）[Ⅳ，B]。
◎ 治療決策應(yīng)該考慮患者特征和意愿[Ⅳ，B]。
推薦13：轉(zhuǎn)化治療
◎ 對(duì)于轉(zhuǎn)移瘤潛在可切除患者（如果轉(zhuǎn)化是治療目標(biāo)），推薦使用具有高RR且/或能夠帶來(lái)明顯腫瘤體積減少（縮瘤）的治療方案[Ⅱ，A]。
◎ 目前并沒(méi)有明確的證據(jù)顯示哪一種才是最佳的聯(lián)合治療方案，因?yàn)閮H有極少數(shù)的研究關(guān)注這個(gè)特殊的話題：
RAS野生型患者，雙藥化療聯(lián)合一個(gè)抗EGFR抗體似乎有最佳的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比，盡管也會(huì)考慮FOLFOXⅠRⅠ±貝伐珠單抗，或者相對(duì)少見(jiàn)的程度下可以選擇兩藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗[Ⅱ，A]。
RAS突變患者：兩藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗，或FOLFOXⅠRⅠ聯(lián)合貝伐珠單抗。
◎ 必須定期對(duì)患者進(jìn)行重新評(píng)估切除可能性，從而避免已經(jīng)可切除患者的過(guò)度治療，對(duì)于絕大多數(shù)患者，最佳的治療反應(yīng)一般在治療開(kāi)始12-16周后達(dá)到。
推薦14：毀損性技術(shù)
◎ 盡管缺乏更多的前瞻性研究數(shù)據(jù)，但這一策略性治療手段應(yīng)該得到充分評(píng)估然后進(jìn)一步在適當(dāng)?shù)幕颊呱砩鲜褂肹Ⅱ，B]。
推薦15：局部消融技術(shù)
◎ 對(duì)于不可切除的僅限于肝臟的轉(zhuǎn)移瘤，或寡轉(zhuǎn)移性疾病，可以考慮局部消融技術(shù)例如熱消融或高度適形放療技術(shù)[如立體定向放療（SBRT），高劑量率近距離放射治療]。最佳消融治療方案的選擇應(yīng)由MDT討論決定，結(jié)合當(dāng)?shù)卦\療經(jīng)驗(yàn)、腫瘤特點(diǎn)和患者意愿[Ⅳ，B]。
◎ 患者僅有肺轉(zhuǎn)移或肺的寡轉(zhuǎn)移性疾病，如果因伴發(fā)疾病、估計(jì)累及器官功能不足或其他因素而無(wú)法手術(shù)者，應(yīng)考慮毀損性高度適形放射治療或熱消融方法[Ⅳ，B]。
◎ 對(duì)于不適合手術(shù)切除或其他毀損性治療的結(jié)直腸癌肝/肺寡轉(zhuǎn)移性疾病，SBRT是一種安全、可行的替代治療方法[Ⅳ，B]。
◎ 射頻消融（RFA）可以和手術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，來(lái)達(dá)到清除所有可見(jiàn)轉(zhuǎn)移病灶的目的[Ⅱ，B]。
推薦16：栓塞性治療
◎ 僅有肝轉(zhuǎn)移患者經(jīng)現(xiàn)有可用化療方案治療失敗后：
★ 釔-90微球放射栓塞應(yīng)該考慮[[Ⅱ，B]。
★ 也可以考慮采用化療性栓塞療法[Ⅳ，B]。
◎ 業(yè)界感興趣的是，也許可以將放射性栓塞（或化療性栓塞）作為“鞏固治療”在肝轉(zhuǎn)移瘤的早線治療中使用，但目前應(yīng)該將其限于臨床研究的范疇。
推薦17：細(xì)胞減滅術(shù)和HⅠPEC[腹腔熱灌注化療]
◎ 完全的細(xì)胞減滅手術(shù)聯(lián)合HⅠPEC可以考慮在伴有局限性腹膜轉(zhuǎn)移性疾病的患者身上開(kāi)展，但治療中心必須具有豐富的HⅠPEC經(jīng)驗(yàn)[Ⅲ，B] 。
第四部分：
廣泛轉(zhuǎn)移性疾病的處理
推薦18：基于不同靶向制劑的一線全身治療聯(lián)合方案
◎ 生物（靶向）制劑適用于絕大多數(shù)患者，除非有禁忌證[Ⅰ，A]。
◎ VEGF抗體貝伐珠單抗應(yīng)和以下化療方案聯(lián)合應(yīng)用：
★ 雙藥化療，F(xiàn)OLFOX/CAPOX/FOLFⅠRⅠ。
★ 在以減瘤（腫瘤退縮）作為治療目標(biāo)的特定適合患者，可用三藥方案FOLFOXⅠRⅠ，該方案也適用于BRAF突變的身體適合的患者[Ⅱ，B]。
★ FP單藥，用于不能耐受積極治療的患者[Ⅰ，B]。
◎ EGFR單抗應(yīng)該與如下方案聯(lián)合：
★ FOLFOX/FOLFⅠRⅠ[Ⅰ，A]。
★ 以卡培他濱為基礎(chǔ)或靜脈推注5-FU為基礎(chǔ)的化療方案不應(yīng)與EGFR單抗聯(lián)合使用[Ⅰ，E]。
推薦19：維持治療
◎ FOLFOX或CAPOX+貝伐珠單抗為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)治療，在CAPOX6個(gè)療程或FOLFOX8個(gè)療程后應(yīng)考慮進(jìn)行維持治療，最佳的維持方案是氟化嘧啶（FP）+貝伐珠單抗的聯(lián)合方案，不推薦貝伐珠單抗單藥維持方案[Ⅰ，B]。
◎ FOLFⅠRⅠ可以持續(xù)進(jìn)行誘導(dǎo)治療，至少應(yīng)該持續(xù)治療至腫瘤不再退縮或不能耐受治療[Ⅴ，B]。
◎ 初始接受FOLFOXⅠRⅠ±貝伐珠單抗治療的患者，可以考慮FP+貝伐珠單抗進(jìn)行維持治療（正如在FOLFOXⅠRⅠ關(guān)鍵性試驗(yàn)中的處理一樣）。
◎ 初始接受氟化嘧啶單藥（+貝伐珠單抗）治療的患者，誘導(dǎo)化療應(yīng)該維持下去[V，A]。
◎ 個(gè)體化決策以及與患者的病情討論是必要的[V，A]
◎ 維持治療過(guò)程中一旦出現(xiàn)影像學(xué)或伴有癥狀的疾病進(jìn)展征象，必須給予原初始誘導(dǎo)治療方案的再引入或更換為二線治療。如果更換為二線治療，那么作為整體治療策略的一部分，只要沒(méi)有顯著的毒性殘留，均可以考慮初始誘導(dǎo)治療方案的再引入[Ⅲ，B]。
推薦20：和靶向制劑聯(lián)合的二線治療
◎ 既往未曾使用過(guò)貝伐珠單抗的患者，應(yīng)該在二線治療中使用抗血管生成抑制劑（貝伐珠單抗或阿柏西普）[Ⅰ，A]。阿柏西普應(yīng)該限制在與FOLFⅠRⅠ聯(lián)合應(yīng)用于既往含奧沙利鉑方案失敗后的二線治療[Ⅰ，A]
◎ 一線接受貝伐珠單抗的患者，應(yīng)該考慮以下治療：
★ 作為“跨線治療策略”，繼續(xù)使用貝伐珠單抗[Ⅰ， A]。
★ 一線接受奧沙利鉑治療患者，推薦FOLFⅠRⅠ聯(lián)合阿柏西普或雷莫盧單抗（ramucⅠrumab）[Ⅰ，A]。
★ RAS野生型患者推薦EGFR單抗聯(lián)合FOLFⅠRⅠ/伊立替康。
◎ 與二線治療相比，EGFR單抗在后線治療中有相似的獲益[Ⅱ，A]。
◎ 含貝伐珠單抗一線治療中快速進(jìn)展患者，應(yīng)該考慮阿柏西普或雷莫盧單抗（僅與FOLFⅠRⅠ聯(lián)合）[Ⅱ，B]，如果是RAS野生型且未曾接受過(guò)EGFR單抗治療者，可以考慮EGFR單抗治療，優(yōu)選考慮與化療聯(lián)合[Ⅱ，B]。
推薦21：三線治療
◎ RAS和BRAF均野生型的患者，如果既往未曾接受過(guò)抗EGFR單抗治療，應(yīng)該考慮西妥昔單抗或帕尼單抗。
★ 西妥昔單抗和帕尼單抗單藥方案療效相當(dāng)[Ⅰ，A]。
★ 伊立替康耐藥患者，與西妥昔單抗單藥方案相比，伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗療效更好。
★ 對(duì)一種類型EGFR單抗治療后耐藥患者，沒(méi)有明確的證據(jù)支持換用另外一種EGFR單抗[Ⅰ，C]。
◎ 既往應(yīng)用過(guò)FP，奧沙利鉑，伊立替康，貝伐珠單抗及EGFR單抗（RAS野生型患者）治療的患者，使用瑞戈非尼[Ⅰ，B]。
★ 與最佳支持治療相比，瑞戈非尼能夠提高總生存（OS）期，盡管年老體衰患者的安全性/毒性是需要關(guān)注的問(wèn)題。
◎ 既往接受過(guò)氟化嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康、貝伐珠單抗以及RAS野生型患者的EGFR單抗治療后，推薦使用三氟胸苷/TⅠPⅠ嘧啶復(fù)方藥物（即TAS-102）[Ⅰ，B] 。
第五部分：
基于患者分類和治療目標(biāo)的化療/靶向藥物使用的共識(shí)推薦
◆ 患者以“轉(zhuǎn)化”縮瘤和/或整合局部毀損性治療（Local AblatⅣe Treatment， LAT）為目標(biāo)的共識(shí)推薦：
A1a. RAS野生型患者，雙藥化療聯(lián)合一個(gè)EGFR單抗應(yīng)該是治療的選擇。
A1b. RAS突變型患者，兩藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗或三藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗是優(yōu)選方案。
A1c. 應(yīng)該每2個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行一次疾病狀態(tài)評(píng)估，避免可切除患者的過(guò)度治療。
A1d. 在治療2個(gè)月后第一次評(píng)估時(shí)，如果有證據(jù)顯示腫瘤縮小，應(yīng)該推薦患者接受潛在根治性手術(shù)或最適當(dāng)?shù)腖AT，以期消滅所有殘存的腫瘤（即R0切除，NED）。
A1e. 如果第一次評(píng)估時(shí)患者沒(méi)有治療反應(yīng)，建議更換兩藥化療方案來(lái)爭(zhēng)取手術(shù)切除的最大機(jī)會(huì)。
A1f. 如果出現(xiàn)腫瘤退縮，但患者不適合手術(shù)，此時(shí)應(yīng)該繼續(xù)聯(lián)合方案化療，并根據(jù)RAS和BRAF基因突變狀態(tài)來(lái)加用合適的生物靶向制劑。
A1g. 當(dāng)出現(xiàn)疾病進(jìn)展證據(jù)時(shí)，應(yīng)該更換為二線治療。
A1h. 出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)，也可能需要更換為另一種替代的治療方案。
◆ 患者因?yàn)榭焖侔l(fā)展的腫瘤生物學(xué)行為和/或出現(xiàn)或存在嚴(yán)重腫瘤相關(guān)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)而需要縮瘤的共識(shí)推薦
A2a. RAS野生型患者，首選兩藥化療聯(lián)合一個(gè)EGFR單抗，盡管兩藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗也是一個(gè)同樣有效的替代方案。三藥化療±貝伐珠單抗也可以作為備選方案用于挑選過(guò)的、身體很適合且治療愿望積極的患者。
A2b. RAS突變型患者，兩藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗是首選治療方案。三藥化療±貝伐珠單抗也可以作為備選方案用于挑選過(guò)的、身體很適合且治療愿望積極的患者。
A2c. 應(yīng)該每2月對(duì)患者進(jìn)行一次疾病狀態(tài)的評(píng)估。
A2d. 如果患者沒(méi)有出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展且沒(méi)有嚴(yán)重毒性，不應(yīng)該改變治療。
◆ 患者以疾病控制為治療目標(biāo)的共識(shí)推薦：
B1a. 推薦這些患者接受兩藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗，或兩藥化療聯(lián)合EGFR單抗（RAS野生型患者）。
B1b. 患者應(yīng)該每2-3個(gè)月進(jìn)行一次疾病狀態(tài)評(píng)估。
B1c. 如果患者治療反應(yīng)很好或起碼得到疾病控制，應(yīng)該考慮進(jìn)行有效的維持治療。如果初始治療是兩藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗，那么首選的維持治療方案是氟化嘧啶聯(lián)合貝伐珠單抗。
B1d. 當(dāng)出現(xiàn)疾病進(jìn)展證據(jù)時(shí)，應(yīng)該更換為二線治療。
B1e. 毒性反應(yīng)也可能需要更換為二線治療方案。
◆ “不適合”類患者：
mCRC患者一經(jīng)評(píng)估為“不適合”類患者，應(yīng)該接受最佳支持治療（BSC）。該類別患者中有一部分其他人群身體為“不適合”，但患者很可能從治療中獲益，臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)應(yīng)該指導(dǎo)治療選擇，一種潛在有效的方案是卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗或減量的細(xì)胞毒兩藥化療。
RAS野生型的“不適合”類患者，由于擔(dān)心這將會(huì)是患者的最后一個(gè)治療機(jī)會(huì)，可以考慮EGFR單抗治療。
◆ 老年mCRC患者的治療
“適合”類老年患者應(yīng)該接受全身化療聯(lián)合靶向藥物，因?yàn)樗麄兛梢垣@得與年輕人一樣的生存獲益。“不適合”標(biāo)準(zhǔn)化療（聯(lián)合或不聯(lián)合靶向藥物）的老年患者，適當(dāng)?shù)囊痪€治療選擇是強(qiáng)度相對(duì)較弱的方案，包括卡培他濱+貝伐珠單抗或減量的FP+奧沙利鉑或伊立替康。
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