靶向耐藥怎么辦？
臨床上，經(jīng)常碰到，肺癌患者靶向藥物（易瑞沙、特羅凱、凱美納等）一開始有效，后來用了一段時間就耐藥了。易瑞沙（吉非替尼片）中位生存期為10月。根據(jù)臨床觀察，易瑞沙平均耐藥時間大概為1年，有些早一點(diǎn)的6個月就產(chǎn)生耐藥，有些耐藥晚的有用藥1年半、2年的還沒有產(chǎn)生耐藥性，但比例極低，甚至有用藥5年的.個體差異比較懸殊。不過大多數(shù)在1年內(nèi)就會產(chǎn)生耐藥?！。ㄊ裁词前邢蛑委?？近十余年來，靶向藥物的發(fā)現(xiàn)與進(jìn)展是晚期肺癌治療的最大的進(jìn)展。在國內(nèi)，50-60%的肺腺癌患者存在EGFR突變，能夠從靶向治療中獲益。）元芳，你看，這種耐藥情況怎么辦？
一、如何判斷靶向藥物耐藥
一般情況下，針對治療有效的病人，使用易瑞沙的前三個月，病人感覺癥狀改善，精神面貌都是最好的。用藥3個月后，進(jìn)入一個平臺期，這段時間使用易瑞沙還是有效，“不好也不壞”，腫瘤不再縮小，也不變大，也沒有轉(zhuǎn)移，病情相對穩(wěn)定，這段時間我們叫平臺期。平臺期過后，就進(jìn)入逐漸耐藥期了，耐藥是逐漸開始的，也需要一個時間過程，這段時間叫不完全耐藥期。不完全耐藥期后就進(jìn)入完全耐藥期了，就完全沒有療效了。
所以，當(dāng)進(jìn)入不完全耐藥期，我們就要引起注意了，及早的采取措施，積極地治療，控制病情的進(jìn)展。
在服用易瑞沙，特羅凱有效后的患者最關(guān)心的問題是耐藥原因？耐藥后用什么治療方案最為有效？絕大多數(shù)人把焦點(diǎn)投到耐藥后怎么辦？
二、肺癌為什么會靶向藥物耐藥？
肺癌并不是想我們過去想象的鐵板一塊，肺癌實際上是一大類上皮來源的肺部惡性腫瘤的總稱，肺癌內(nèi)部存在相當(dāng)大的差異性（肺癌異質(zhì)性）。
肺癌異質(zhì)性是同一患者，腫瘤自身內(nèi)部也存在差異，有著不同的亞型（以腺癌為例，伏壁生長型、乳頭型、腺管型等），不同的基因突變亞組，以及動態(tài)的演化。
患者體內(nèi)肺癌的異質(zhì)性與動態(tài)演化性，就像東漢末年的天下大勢，貌似天下一統(tǒng)，都承認(rèn)漢家一統(tǒng)，實際上底下暗流涌動。每一種勢力，就是肺癌的一個亞組，在逐步的演變中動態(tài)變化。
肺癌中的亞組腫瘤的關(guān)系就像三國演義，魏蜀吳三國鼎立，相互制約，動態(tài)演變。
EGFR突變的肺癌亞組，就好比曹魏軍團(tuán)，勢力最強(qiáng)大，毒性最大，也是我們設(shè)計的靶向藥物攻擊的靶點(diǎn)。
我們因為都曉得歷史，我們采用無數(shù)的諸葛亮（靶向藥物）來攻擊曹魏軍團(tuán)。
一開始應(yīng)用很有效，就把曹魏軍團(tuán)打趴下了，把很多腫瘤都?xì)⑺懒恕?
但不能完全消滅肺癌，還遺留了劉備的勢力和孫權(quán)的勢力（它們對于專殺曹魏的藥物無效），在曹魏軍團(tuán)被打敗后，他們反而趁虛而入，趁機(jī)占領(lǐng)了曹魏勢力，這就是第一種耐藥原因（全面耐藥或緩慢耐藥）。
曹魏軍團(tuán)死灰復(fù)燃，曹魏軍團(tuán)里又冒出了一個司馬懿（TM790突變），這個TM790突變對于我們靶向藥物（諸葛亮）完全耐藥，這就是第二種耐藥原因（全面耐藥或緩慢耐藥）
第三種耐藥原因，雖然靶向藥物對于肺內(nèi)曹魏軍團(tuán)有效，但腫瘤跑到了海外發(fā)展（患者顱內(nèi)，骨頭），靶向藥物跑不到國外，就只能眼看著它們發(fā)展（局部耐藥）。
下圖中，藍(lán)色的小點(diǎn)表示EGFR突變的腫瘤（曹魏軍團(tuán)），TKI就是靶向藥物，耐藥進(jìn)展后，出現(xiàn)的白色小點(diǎn)就是對靶向藥物無效的新腫瘤（劉備），耐藥后，如果改用化療，曹魏+劉備都會減少，但減少不多；如果采用化療加TKI的話，曹魏繼續(xù)減少，而劉備略有減少；如果單純停藥后，曹魏會再次瘋長。
三、EGFR靶向耐藥后如何治療呢？
在EGFR TKI治療失敗后的獲得性耐藥中，認(rèn)為50%左右為T790M突變，20%左右為c-MET基因擴(kuò)增，其余尚不清楚具體的耐藥機(jī)制。
易瑞沙或特羅凱耐藥后主要治療原則：
重新檢測腫瘤突變，如果存在TM790突變，建議行Osimertinib （AZD9291）治療；TM790突變陰性也可以試用。
耐藥后全面進(jìn)展，改為化療
局部進(jìn)展，局部治療（放療）+繼續(xù)靶向治療
緩慢進(jìn)展， 繼續(xù)靶向治療+化療
耐藥后，要分清耐藥發(fā)生性質(zhì)至關(guān)重要
1、假若僅是原發(fā)灶、肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶、淋巴腺增大，而且增大尺度很小，這時候，建議不要全部停用易瑞沙，因為僅是部分耐藥。這時候可以繼續(xù)服易瑞沙，配合其他治療。例如，一般主張病人處于這種狀態(tài)時用單藥“力比泰”，配合易瑞沙。假若完全停用易瑞沙而采取化療前提是必需這個病人曾進(jìn)行有效化療或者病人從來沒有化療過，這種情況下才可以考慮停用易瑞沙進(jìn)行化療。假若病人有過化療病史，而且效果差，這種情況一定要慎重完全停用易瑞沙。即便，有化療有效病史，也要注意病人用過什么樣方案，假使化療藥都用差不多了，一線二線化療方案都用過了，這時也要慎重完全停用靶向藥。因為癌細(xì)胞對靶向藥有耐藥性，同樣對化療藥有耐藥性。
2、僅是腫瘤標(biāo)志物升高，并非停用易瑞沙標(biāo)準(zhǔn)。不贊成有些病友在CEA上升后，影像學(xué)沒有證實耐藥，就急于停易瑞沙而采取化療。但也有特別的。例如某患者在起病時，就是直接服易瑞沙，一年半后出現(xiàn)CEA上升。當(dāng)時讓病友再服易瑞沙一個月，并跟蹤C(jī)EA+胸部CT，結(jié)果胸部CT沒有多少變化，CEA直線上升，有耐藥跡象。因為病友沒有化療過，所以才建議停用易瑞沙而直接化療，通過四次標(biāo)準(zhǔn)化療后，CEA下降了一大半，胸部CT影像穩(wěn)定。后來繼續(xù)服易瑞沙，狀態(tài)還是很不錯。雖然后來CEA上升了一些，可是可以接受的范圍，關(guān)鍵是狀態(tài)好+影像學(xué)穩(wěn)定。
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