四虎国产精品免费久久影院,午夜一区二区三区,午夜精品一区二区三区免费视频

超過一半的肺癌患者都存在這種突變，顯著影響靶向和免疫治療療效！

2021.02.06

近年來，靶向治療極大改善了肺癌患者的生存質(zhì)量，尤其是EGFR或ALK等驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。

但是，并不是所有EGFR基因突變患者都能從EGFR靶向治療中獲益，除了部分獲得性耐藥，還有部分患者在治療后的第1個(gè)月就出現(xiàn)早期疾病進(jìn)展，這被稱為原發(fā)性耐藥。也就是說，這些患者的耐藥不是由治療引起的，在治療之前耐藥的“罪魁禍?zhǔn)住本鸵呀?jīng)存在了，這部分患者約占所有EGFR突變患者的20%~30%。

既然治療之前就存在了耐藥的原因，那么，找出這些原因，避免接受無效的治療就顯得非常必要。我們今天要說的TP53突變就是影響了EGFR靶向藥療效的最常見的因素，并且，還有研究表明，TP53突變還和接受免疫治療的療效密切相關(guān)！

超過半數(shù)的肺癌患者存在TP53突變

絕大部分人類癌癥中都存在TP53等位基因的突變，包括96％的卵巢癌、54％的浸潤(rùn)性乳腺癌、75％的胰腺癌、86％的小細(xì)胞肺癌以及50％的非小細(xì)胞肺癌。

在非小細(xì)胞肺癌中，鱗癌比肺腺癌更常見，且與吸煙高度相關(guān)，吸煙患者的突變頻率在25%~40%之間。由于EGFR突變的肺腺癌患者中吸煙者數(shù)量較少，女性比例高，因此EGFR突變肺腺癌TP53突變頻率更低。

影響腫瘤發(fā)生的基因可以分為兩類：原癌基因和抑癌基因。

原癌基因，如EGFR、ALK、ROS1等，這些基因的突變驅(qū)動(dòng)了腫瘤的增殖，就好比汽車的油門。
抑癌基因，如TP53、BRAC1/2、PTEN等，這些基因原本負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞的增殖，就像汽車的剎車，一旦抑癌基因突變，就影響到了剎車的功能，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

TP53突變是人類多種癌癥中最常見的突變基因之一。TP53基因因編碼分子量為53kDa的腫瘤蛋白p53而得名，這個(gè)蛋白最早發(fā)現(xiàn)于1979年，主要參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、修復(fù)DNA損傷及促進(jìn)細(xì)胞的程序性死亡。

未發(fā)生突變的TP53基因是維持細(xì)胞基因穩(wěn)定和完整的“衛(wèi)士”，細(xì)胞的DNA受損時(shí)，p53蛋白阻止細(xì)胞停止于G1/S期，促進(jìn)損傷修復(fù)，如修復(fù)失敗則細(xì)胞停止促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

TP53突變有多種突變類型，但幾乎80%都是錯(cuò)義突變，其他突變還包括移碼插入或缺失、無意義突變和其他罕見突變，錯(cuò)義突變更多的降低TP53基因的功能，而無意義突變則可能把TP53基因功能完全廢除了。突變的TP53基因除了使抑癌功能喪失以外，一些突變還會(huì)賦予其新的活性，作為致癌基因的驅(qū)動(dòng)因子。

TP53突變影響EGFR陽性患者預(yù)后

有研究表明，在EGFR 19號(hào)外顯子缺失突變患者中，TP53突變的存在與靶向治療的疾病控制率降低有顯著相關(guān)性，TP53突變患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)是無突變患者的3倍。并且，TP53外顯子8突變的患者反應(yīng)最差，疾病控制率不到無突變患者的一半，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加近9倍。

但是，在其他EGFR突變患者中，TP53突變的預(yù)測(cè)作用并未得到證實(shí)。這可能是因?yàn)?9外顯子缺失突變的患者使用靶向藥相關(guān)更明顯，TP53突變對(duì)療效的負(fù)面影響也就更明顯。

此外，還有研究表明，對(duì)于EGFR突變陽性晚期非小細(xì)胞肺癌一線靶向藥治療的患者來說，存在TP53突變導(dǎo)致更低的無進(jìn)展生存期，預(yù)后更差。在接受一代EGFR靶向藥治療，6個(gè)月內(nèi)發(fā)生進(jìn)展的患者相比24個(gè)月后發(fā)生進(jìn)展的患者，TP53突變的頻率更高。

基于以上諸多研究，TP53突變可作為EGFR突變肺癌接受靶向藥治療后預(yù)后差的預(yù)測(cè)因素之一。但也有例外，最新研究表明，TP53突變共突變對(duì)三代EGFR靶向藥療效影響不大，在總生存期、無進(jìn)展生存期和客觀緩解率方面均無顯著差異。

TP53突變患者使用免疫治療療效更好

在說明TP53突變對(duì)免疫治療療效的影響之前，先介紹兩種常見的突變類型：KRAS突變和STK11突變，他們和EGFR突變一樣，共同影響了TP53突變患者對(duì)免疫治療的響應(yīng)。

KRAS突變被認(rèn)為是與吸煙密切相關(guān)的，因此KRAS突變腫瘤可能具有更高的腫瘤突變負(fù)荷，同時(shí)KRAS突變被認(rèn)為與PD-L1表達(dá)呈正相關(guān)。近期的PD-1/L1抑制劑臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)KRAS突變患者相較KRAS野生型可能具有更好的免疫治療效果，但目前缺乏相關(guān)的數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持。

STK11是非小細(xì)胞肺癌中另一個(gè)重要的抑癌基因，近來研究發(fā)現(xiàn)STK11突變與腫瘤免疫抑制信號(hào)通絡(luò)活化相關(guān)，這些腫瘤中導(dǎo)致免疫活化的細(xì)胞因子顯著降低，同時(shí)PD-L1表達(dá)亦較STK11野生型腫瘤下降，因此STK11突變可能是免疫治療不利的因素。

TP53突變或缺失將導(dǎo)致細(xì)胞周期紊亂，細(xì)胞凋亡抑制，更重要的是將影響DNA損傷修復(fù)功能從而導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定。這些都可能增加腫瘤突變負(fù)荷，進(jìn)而可能具有更好的免疫治療療效。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)TP53突變腫瘤還具有顯著增加的PD-L1表達(dá)，這些特點(diǎn)提示TP53突變腫瘤可能具有更好的免疫治療療效。

2018年，《Clinicalcancer research》雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，如果肺腺癌患者不存在EGFR和STK11突變，但存在TP53突變，則患者往往使用PD-1單抗效果最好，無進(jìn)展生存期最長(zhǎng)達(dá)到了30個(gè)月。

并且，這個(gè)突變組合是獨(dú)立于KRAS基因的，也就是說KRAS基因突變與否不會(huì)對(duì)這一突變組合的PD-1治療療效產(chǎn)生影響。

此前，有研究表明，TP53突變?cè)陲@著增加PD-L1表達(dá)的同時(shí)，也促使其他免疫檢查點(diǎn)表達(dá)上調(diào)，包括CTLA-4、LAG-3、TIM3等。這會(huì)對(duì)免疫治療的療效產(chǎn)生負(fù)面影響。而TP53/KRAS共突變患者，PD-L1表達(dá)高于TP53及KRAS的單一突變，但并未顯著增加其他非PD-L1免疫檢查點(diǎn)，提示這部分患者更適合免疫治療。現(xiàn)有研究表明，KRAS突變聯(lián)合TP53突變患者采用免疫治療的緩解率可高達(dá)57%。

綜上所述，在不存在EGFR、STK11突變的情況下，TP53突變的患者使用免疫治療可以得到非常不錯(cuò)的治療效果，如果同時(shí)存在KRAS突變，效果可能會(huì)更好。

作為腫瘤中最常見的突變之一，基因檢測(cè)報(bào)告為TP53突變的患者常常感到茫然失措，目前為止還沒有針對(duì)這一突變的靶向藥上市。

究其原因，是因?yàn)門P53基因作為抑癌基因，與EGFR、ALK等能夠驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生的原癌基因不同，其突變導(dǎo)致抑制作用的喪失，針對(duì)TP53突變的靶向藥并不能恢復(fù)原本的腫瘤抑制作用。

但TP53突變患者也無需太過悲觀，三代靶向藥和免疫治療依然能夠提供非常不錯(cuò)的療效。并且，針對(duì)TP53通路的新藥依然在研發(fā)中，相信未來會(huì)越來越光明！

責(zé)任編輯：覓健科普君

本站僅提供存儲(chǔ)服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請(qǐng)點(diǎn)擊舉報(bào)。

打開APP，閱讀全文并永久保存查看更多類似文章

一個(gè)NSCLC中不容忽視的驅(qū)動(dòng)基因

注重腫瘤個(gè)體化治療理念：驅(qū)動(dòng)基因陽性的NSCLC患者適合免疫治療嗎？

肺癌TP53突變有啥用？有什么靶向藥物？

TP53基因突變?cè)趺崔k？有什么靶向藥？

生存期有望延長(zhǎng)近3年！沒有驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌可以嘗試哪些治療？

病例分享丨見微知著，KRAS突變肺腺癌轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌是免疫治療的耐藥機(jī)制？

更多類似文章 >>

九色国产,午夜在线视频,新黄色网址,九九色综合,天天做夜夜做久久做狠狠,天天躁夜夜躁狠狠躁2021a,久久不卡一区二区三区