中國(guó)神經(jīng)系統(tǒng)線粒體病的診治指南
前言
線粒體病是指由于線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)或核DNA缺陷引起線粒體呼吸鏈氧化磷酸化功能障礙為特點(diǎn)的一組遺傳性疾病，不包括其他因素導(dǎo)致的繼發(fā)性線粒體功能障礙性疾病。成年人mtDNA突變率為1／5 000，而線粒體病核基因突變率為2．9／10萬(wàn)。我國(guó)至今沒有線粒體病的流行病學(xué)資料，但mtDNA突變是我國(guó)遺傳性視神經(jīng)病最常見的原因，mtDNA的3243點(diǎn)突變出現(xiàn)在1．69％的糖尿病患者，國(guó)內(nèi)多個(gè)醫(yī)院幾十、上百或上千例線粒體病的報(bào)道，提示該病并不十分罕見。線粒體病的臨床表現(xiàn)涉及人體許多系統(tǒng)，單獨(dú)或重疊出現(xiàn)腦病、聽神經(jīng)病、視神經(jīng)病、心肌病、糖尿病、腎病、肝病、血液病、胃腸肌病、骨骼肌病及周圍神經(jīng)病等。本指南重點(diǎn)闡述神經(jīng)系統(tǒng)線粒體病的診斷治療策略。
臨床表現(xiàn)和分型
一、線粒體腦病
1．Leigh綜合征(Leigh syndrome)：母系或常染色體遺傳，多見于嬰幼兒，偶爾出現(xiàn)在青少年以及成年人口。精神和運(yùn)動(dòng)發(fā)育延遲、運(yùn)動(dòng)功能倒退或肢體無(wú)力以及癲癇發(fā)作是最常見癥狀，部分患者出現(xiàn)眼球活動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)、視力下降和聽力喪失，隨疾病發(fā)展出現(xiàn)呼吸節(jié)律異?；蚝粑ソ邭w。此病可以重疊其他類型線粒體病的表現(xiàn)。一般在發(fā)病后數(shù)年死亡，個(gè)別患者呈良性病程。2．Alpem綜合征(Alpem syndrome)：常染色體隱性遺傳，多在出生后數(shù)月或2歲內(nèi)發(fā)病。表現(xiàn)為進(jìn)行性發(fā)展的腦病，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)和智力發(fā)育倒退、難治性肌陣攣或局灶性運(yùn)動(dòng)性癲癇發(fā)作和共濟(jì)失調(diào)。伴隨肝臟功能障礙，嚴(yán)重者出現(xiàn)致死性肝性腦病，多數(shù)患者在11歲前死亡。
3．脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)伴癲癇發(fā)作綜合征(mitochondrial spinocerebellar ataxia and epilepsysyndrome，MSCAPS)：常染色體隱性遺傳，在兒童和青少年起病。主要表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、癲癇發(fā)作和智力發(fā)育倒退，部分患者伴隨肌張力障礙。
二、線粒體腦肌病
1．線粒體腦肌病伴高乳酸血癥及卒中樣發(fā)作(mitochondrial encephalomyopathy with lactate acidosis and stroke—like episodes，MELAS)：母系遺傳，男女比例為1．44：1，發(fā)病多數(shù)在2—31歲之間，極少在40歲以后。反復(fù)卒中樣發(fā)作出現(xiàn)在所有患者，存在多種類型的癲癇發(fā)作、智能發(fā)育遲滯或癡呆、頭痛、皮質(zhì)盲、多毛、嘔吐和發(fā)熱是最常見癥狀，部分患者伴隨四肢疲乏無(wú)力、聽力下降和身材矮小等。少數(shù)患者伴糖尿病、心肌病、腎病、視網(wǎng)膜病、胃腸病表現(xiàn)，可以重疊Leigh綜合征。在發(fā)病后10～15年死亡。2．肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維(myoclonic epilepsy with ragged red fibers，MERRF)：母系遺傳，多見于兒童，表現(xiàn)為肌陣攣、全面性癲癇發(fā)作、肌無(wú)力、共濟(jì)失調(diào)、耳聾、智力低下、視力下降，偶爾伴發(fā)多發(fā)性對(duì)稱性脂肪瘤?？梢?strong>疊加MELAS。
3．Keams-Sayre綜合征(Keams-Sayre’Ssyndrome，KSS)：母系遺傳，20歲前發(fā)病。先出現(xiàn)持續(xù)性眼外肌癱瘓，而后出現(xiàn)視網(wǎng)膜色素變性導(dǎo)致的視力下降以及心臟傳導(dǎo)阻滯導(dǎo)致的心慌胸悶癥狀，部分患者存在肢體無(wú)力、小腦性共濟(jì)失調(diào)、神經(jīng)性耳聾以及智能減退。易于因心臟病而猝死。
4．線粒體神經(jīng)胃腸腦肌病(mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy，MNGIE)：常染色體隱性遺傳，發(fā)病年齡多在青少年期。多先出現(xiàn)胃腸神經(jīng)病，表現(xiàn)為腹瀉、便秘或周期性的假性腸梗阻或胃癱，導(dǎo)致消瘦或惡病質(zhì)。伴隨或隨后出現(xiàn)眼外肌癱瘓，表現(xiàn)為眼瞼下垂和眼球活動(dòng)障礙。常存在周圍神經(jīng)病和感音神經(jīng)性耳聾。三、線粒體神經(jīng)病
1．Leber遺傳性視神經(jīng)病(Leber hereditary optic neuropathy，LHON)：母系遺傳，發(fā)病年齡5—55歲。85％的患者為男性，急性或亞急性發(fā)病，雙側(cè)視力同時(shí)或先后出現(xiàn)減退，體檢發(fā)現(xiàn)中央視野喪
失，周邊視力保存，瞳孔對(duì)光反射保存，伴色覺障礙。個(gè)別患者合并心臟傳導(dǎo)阻滯、痙攣性截癱或肌張力障礙，也易于合并多發(fā)性硬化。2．神經(jīng)源性肌萎縮-共濟(jì)失調(diào)一色素視網(wǎng)膜病變綜合征(neurogenic weakness，ataxia and retinitis pigmentosa syndrome，NARP)：母系遺傳，兒童到成年發(fā)病，出現(xiàn)四肢遠(yuǎn)端感覺障礙、肢體無(wú)力和腱反射消失以及小腦性共濟(jì)失調(diào)癥狀。視網(wǎng)膜色素變性導(dǎo)致夜間視力下降。還可以伴隨癡呆、癲癇發(fā)作、肌張力障礙和感音神經(jīng)性耳聾。
3．感覺性共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)病伴隨眼外肌癱瘓(sensory ataxic neuropathy with ophthalmoparesis，SANDO)：常染色體隱性遺傳，一般成年發(fā)病，出現(xiàn)感覺性共濟(jì)失調(diào)癥狀，伴隨構(gòu)音障礙或吞咽困難以及眼外肌癱瘓，部分患者出現(xiàn)四肢無(wú)力。
四、線粒體肌病
1．慢性進(jìn)行性眼外肌癱瘓(chronic progressive external ophthalmoplegia，CPEO)：母系或常染色體遺傳，多在青少年期緩慢發(fā)病，主要表現(xiàn)為對(duì)稱性持續(xù)性眼瞼下垂和眼球活動(dòng)障礙。其中隱性遺傳性DNAγ-聚合酶相關(guān)性眼外肌癱瘓以眼外肌慢性進(jìn)行性發(fā)展的無(wú)力為主，發(fā)病數(shù)年后出現(xiàn)其他表現(xiàn)。顯性遺傳性DNAγ-聚合酶相關(guān)性眼外肌癱瘓出現(xiàn)全身無(wú)力，伴隨聽力下降、軸索性神經(jīng)病、共濟(jì)失調(diào)、抑郁、帕金森病、性腺功能低下和白內(nèi)障。
2．線粒體肢帶型肌病(mitochondrial limb girdle myopathy，MLGM)：母系遺傳，多在兒童或青少年發(fā)病，主要表現(xiàn)為四肢近端肌無(wú)力、運(yùn)動(dòng)不耐受及肌痛，休息后好轉(zhuǎn)，可以伴隨其他系統(tǒng)受累表現(xiàn)。五、線粒體病的家族史特點(diǎn)
常染色體遺傳的線粒體病，其家族內(nèi)可以出現(xiàn)類似發(fā)病者。母系遺傳的線粒體病，其家族內(nèi)的發(fā)病者在臨床表現(xiàn)上具有非常大的差異，可以出現(xiàn)聽神經(jīng)病、糖尿病∞J、肝病、心臟病等單器官病。
輔助檢查
因線粒體病的類型以及鑒別診斷的需要而做必要的選擇。
一、生化檢查
在累及骨骼肌的患者查肌酸激酶，一般輕度升高。伴腎臟受累查尿常規(guī)，可以發(fā)現(xiàn)蛋白尿。伴糖尿病可以發(fā)現(xiàn)血糖升高。伴肝臟損害可以發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。多數(shù)患者出現(xiàn)血乳酸升高。乳酸丙酮酸最小運(yùn)動(dòng)量試驗(yàn)，對(duì)篩選患者有很高特異度，但敏感度較差。纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子2l可以作為線粒體病篩查的敏感標(biāo)志物，但不能用于預(yù)測(cè)特定疾病的發(fā)展以及預(yù)后，線粒體呼吸鏈酶復(fù)合體亞單位的活性測(cè)定采取新鮮組織標(biāo)本或培養(yǎng)的患者細(xì)胞，出現(xiàn)下降或缺失為異常，但僅出現(xiàn)在部分線粒體病亞型。
二、電生理檢查
伴肌無(wú)力患者進(jìn)行肌電圖檢查，出現(xiàn)肌源性損害提示存在肌肉病，出現(xiàn)神經(jīng)源性損害提示伴周圍神經(jīng)損害。伴隨周圍神經(jīng)病的患者可以進(jìn)行周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查，可以發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)或感覺神經(jīng)的動(dòng)作電位波幅下降，提示存在軸索性神經(jīng)病變。視覺和聽覺誘發(fā)電位檢查可以發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)或聽神經(jīng)損害。線粒體腦病的患者可以發(fā)現(xiàn)腦電圖彌漫性或灶性異常，或癲癇樣放電。CPEO一般3—5年復(fù)查1次心電圖，KSS常規(guī)進(jìn)行心電圖檢查，可以發(fā)現(xiàn)各種類型的傳導(dǎo)阻滯等異常改變。
三、影像學(xué)檢查
用于伴腦病的患者。MELAS的頭MRI顯示卒中樣發(fā)作期在顳、頂、枕葉的大腦皮質(zhì)以及皮質(zhì)下白質(zhì)出現(xiàn)長(zhǎng)T2信號(hào)，病灶可以動(dòng)態(tài)變化，可有局部腦萎縮。CT可見雙側(cè)基底節(jié)鈣化。Leigh綜合征的頭MRI顯示雙側(cè)基底節(jié)、中腦導(dǎo)水管周圍、四腦室底部對(duì)稱長(zhǎng)T2信號(hào)，少數(shù)患者存在腦白質(zhì)彌漫性異常。KSS的頭MRI多表現(xiàn)為腦萎縮，皮質(zhì)下白質(zhì)以及丘腦、基底節(jié)和腦于的長(zhǎng)T2信號(hào)。MNGIE的頭MRI顯示腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良改變，Alpers綜合征的頭MRI多表現(xiàn)為腦萎縮以及皮質(zhì)下白質(zhì)長(zhǎng)T2信號(hào)，以頂葉和枕葉為主。MRS可見乳酸峰。對(duì)伴隨心臟損害的患者應(yīng)當(dāng)常規(guī)進(jìn)行心肌MRI檢查，可以發(fā)現(xiàn)亞臨床的心肌病改變。
四、病理檢查
主要用于伴肌肉損害的疾病類型，一般取肢體近端肌肉標(biāo)本進(jìn)行冰凍切片的組織學(xué)和酶組織化學(xué)染色?？梢?strong>破碎紅纖維、琥珀酸脫氫酶深染的肌纖維或血管、細(xì)胞色素氧化酶c陰性肌纖維以及深染的肌纖維，上述改變也出現(xiàn)在其他神經(jīng)肌肉病。年齡大于40歲的健康人可以出現(xiàn)個(gè)別細(xì)胞色素氧化酶C陽(yáng)性的破碎紅纖維、琥珀酸脫氫酶深染肌纖維以及細(xì)胞色素氧化酶C陰性肌纖維，不能單獨(dú)依靠肌肉活體組織檢查(活檢)確定是線粒體病，許多核基因突變導(dǎo)致的線粒體病沒有骨骼肌的形態(tài)學(xué)改變。五、基因檢查
mtDNA突變率在不同組織存在巨大差異，需要依據(jù)線粒體病的類型選擇不同組織標(biāo)本進(jìn)行檢查。因mtDNA或核基因突變的類型不同以及各種類型的線粒體病具有獨(dú)特突變規(guī)律，可以選擇進(jìn)行一代或二代基因檢查方法，在MELAS重點(diǎn)查mtDNA的A3243G點(diǎn)突變，在MERRF重點(diǎn)查mtDNA A8344G點(diǎn)突變，母系遺傳的Leigh綜合征和NARP主要查mtDNA T8993C突變，散發(fā)型CPEO、KSS、SANDO重點(diǎn)查mtDNA片段缺失，LHON重點(diǎn)查mtDNA G1 1778A及T14484C突變。MSCAPS、Alpers綜合征以及CPEO疊加綜合征重點(diǎn)查核DNAγ一聚合酶基因。老年人可以出現(xiàn)少量mtDNA小片段的丟失，屬于正常的老化改變。檢測(cè)到的突變需要結(jié)合臨床、其他輔助檢查結(jié)果以及既往報(bào)道確定是否為致病突變，沒有典型臨床表現(xiàn)特點(diǎn)的mtDNA致病突變，可以確定為mtDNA突變攜帶者。
診斷和鑒別診斷
線粒體病具有神經(jīng)系統(tǒng)易于受累以及多系統(tǒng)損害的臨床特點(diǎn)，依據(jù)臨床表現(xiàn)以及常規(guī)的MRI或電生理改變，可以考慮到線粒體病的可能性。而后進(jìn)行線粒體病生物標(biāo)志物測(cè)定、線粒體基因和呼吸鏈復(fù)合體功能檢查，如果發(fā)現(xiàn)的異常具有致病性，而非老化或繼發(fā)性改變，即可確定診斷并進(jìn)行分型。有些伴肌肉損害的患者需要通過肌肉活檢加以證實(shí)(圖1，表1)。鑒別診斷因線粒體病不同類型而異。
1．線粒體腦?。涸谠\斷Leigh綜合征和Alpers綜合征過程中臨床和影像學(xué)檢查有所提示，而后依靠基因檢查確診。Leigh綜合征需要和其他Leigh樣綜合征鑒別，包括伴隨基底節(jié)損害的生物素硫胺素反應(yīng)性基底節(jié)病、有機(jī)酸尿癥、病毒感染以及免疫性疾病等。Alpers綜合征在臨床上主要和高氨血癥或其他兒童肝臟功能衰竭伴隨腦病進(jìn)行鑒別；MSCAP在臨床上主要需要排除其他類型的脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)。
2．線粒體腦肌?。涸谠\斷MELAS、MERRF、KSS和MNGIE過程中臨床和影像學(xué)對(duì)診斷最重要，而后進(jìn)行肌肉活檢或基因檢查進(jìn)一步證實(shí)診斷。MELAS需要鑒別的疾病包括病毒性腦炎、糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性腦病、腦小血管炎、Moyamoya病、靜脈血栓形成、癲癇后可逆性腦病、甲基丙二酸血癥、高氨血癥。MERRF要和其他原因?qū)е碌墓矟?jì)失調(diào)伴隨癲癇發(fā)作的疾病進(jìn)行鑒別，特別是伴隨癲癇的小腦性共濟(jì)失調(diào)以及其他有機(jī)酸尿癥。MNGIE主要和其他慢性胃腸道疾病鑒別。3．線粒體神經(jīng)?。涸谠\斷LHON、NARP和SANDO中臨床和神經(jīng)電生理檢查對(duì)診斷最重要，主要依靠基因檢查明確診斷。LHON需要排除其他急性或亞急性的視神經(jīng)病，特別是視神經(jīng)炎以及其他系統(tǒng)性疾病伴隨視神經(jīng)損害。NARP需要排除其他類型的遺傳性小腦性共濟(jì)失調(diào)，特別是脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)7型；SANDO主要需要排除其他慢性進(jìn)行性眼外肌癱瘓疊加綜合征以及Fisher綜合征。
4．線粒體肌?。涸谠\斷CPEO和MLGM過程中臨床表現(xiàn)、肌電圖最重要，而后通過肌肉活檢和基因檢查明確診斷，CPEO在臨床上的鑒別診斷主要包括出現(xiàn)眼外肌癱瘓的重癥肌無(wú)力、眶肌炎、眼咽遠(yuǎn)端型肌營(yíng)養(yǎng)不良以及Fisher綜合征。MLGM在臨床上的鑒別診斷主要是脂肪累積性肌肉病、糖原累積性肌肉病、肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良、肌原纖維肌病以及多發(fā)性肌炎。有時(shí)肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良、肌原纖維肌病以及多發(fā)性肌炎可以伴隨出現(xiàn)肌纖維內(nèi)的線粒體聚集，基因檢查一般都是多發(fā)小片段丟失。
治療和管理
線粒體病的治療包括飲食治療、物理治療、藥物支持治療和癥狀治療以及避免使用導(dǎo)致疾病加重的藥物。
一、飲食治療
應(yīng)當(dāng)保持充足的飲食以維持能量代謝的平衡和穩(wěn)定，避免饑餓、飲酒、高脂肪低糖飲食。在MELAS發(fā)作期需要生酮飲食。
二、運(yùn)動(dòng)療法
有氧耐力鍛煉可以提高線粒體肌病患者的肌力以及降低線粒體基因的突變比例，對(duì)線粒體肌病有利。盡可能不要在空腹或饑餓狀態(tài)下過度活動(dòng)或用腦，其時(shí)間控制在12 h內(nèi)，防止誘發(fā)代謝危象。一般從低強(qiáng)度短時(shí)間的鍛煉開始，逐漸增加鍛煉的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，有發(fā)熱、肌肉疼痛、肌肉痙攣者都不宜鍛煉。
三、慎重使用的藥物
這些藥物包括：(1)抗病毒藥物：拉米夫定、替比夫定和齊多夫定等；(2)干擾素類藥物；(3)心血管藥物：利多卡因、卡維地洛、奎尼丁、異丙腎上腺素、氯吡格雷、阿司匹林和瑪多明；(4)抗腫瘤藥物：異環(huán)磷酰胺、卡鉑；(5)大劑量長(zhǎng)時(shí)間糖皮質(zhì)激素；(6)抗生素：利福平、氨基糖甙抗生素、氯霉素、阿霉素、四環(huán)素；(7)他汀類藥物；(8)雙胍類降糖藥物；(9)抗癲癇藥物：魯米娜、苯妥英、卡馬西平、奧卡西平、乙琥胺、唑泥沙胺、加巴噴丁、氨己烯酸、丙戊酸鈉、苯巴比妥?；颊呖梢越邮苋砺樽怼Ｒ３蛛娊赓|(zhì)穩(wěn)定，避免代謝紊亂及酸中毒。術(shù)前禁食期間應(yīng)靜脈點(diǎn)滴含糖液以避免出現(xiàn)分解代謝增強(qiáng)，加重線粒體功能障礙。
四、針對(duì)線粒體功能障礙的藥物治療(表2)表2線粒體病常用藥物至今的臨床觀察研究還沒有證明哪種藥物對(duì)線粒體病有確切的療效，但對(duì)患者的一些癥狀能夠改善。
1．抗氧化、清除自由基類：(1)醌類藥物，輔酶Q和艾地苯醌，分次隨餐服用，大劑量的艾地苯醌主要用于LHON的早期治療；(2)維生素E。
2．補(bǔ)充代謝輔酶類：(1)瓜氨酸和精氨酸：主要用于MELAS；(2)亞葉酸：主要用于KSS治療；(3)維生素B：對(duì)丙酮酸脫氫酶缺陷的患者有較好療效，對(duì)呼吸鏈酶復(fù)合體I缺陷的線粒體病也有治療效果；(4)維生素B：對(duì)二氫硫辛酰胺脫氫酶缺陷導(dǎo)致的線粒體肌病有效，單純呼吸鏈復(fù)合體Ⅱ缺陷的患兒尤其有效。
五、癥狀性治療
1．癲癇的治療：治療原則與其他病因?qū)е碌陌d癇的治療基本一致，拉莫三嗪、苯二氮革類、托吡酯和左乙拉西坦均可用于線粒體病患者的癲癇治療，拉莫三嗪和左乙拉西坦為治療MERRF的一線藥物。
2．心臟病治療：行心臟起搏器治療?；际倚孕膭?dòng)過速或肥厚性心肌病伴嚴(yán)重低血壓的患者，可安裝植入式心臟復(fù)律除顫器，存在冠狀動(dòng)脈病變或外周血管硬化的患者需行血管介入治療。
3．手術(shù)治療：線粒體病患者上瞼下垂以及斜視癥狀，多數(shù)患者需行2次或3次手術(shù)以獲得長(zhǎng)期效果。環(huán)咽喉肌失遲緩導(dǎo)致KSS出現(xiàn)吞咽困難者，切除部分肌肉后可改善。線粒體耳聾患者佩戴助聽器無(wú)效時(shí)可植入耳蝸。線粒體心肌病患者經(jīng)過評(píng)估后可以進(jìn)行心臟移植。
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