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特立氟胺治療MS，EAN 2022提供了更多的充分依據(jù)，讓臨床醫(yī)生手中的“武器”變得更加鋒利。

2022年6月25日至28日，備受神經(jīng)病學領(lǐng)域矚目的第8屆歐洲神經(jīng)病學大會（EAN）在維也納舉行。腦血管病、運動障礙、癲癇、神經(jīng)免疫性疾病、認知障礙、周圍神經(jīng)病……各個門類應有盡有。

其中，多發(fā)性硬化（MS）作為一類神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，相關(guān)研究近年來發(fā)展迅速，一直是EAN的熱門疾病。本屆大會，向我們展示了MS風平浪靜之下的暗流奔涌，特立氟胺治療MS的中國聲音以及特立氟胺在特殊人群中的使用。本篇采擷3個主題與大家分享，以饗讀者。

MS陰燃病灶：平靜水面下的暗流

▌ 什么是陰燃病灶？

近年來，越來越多的研究提示，MS患者即使未發(fā)生復發(fā)，腦內(nèi)也可能存在陰燃病灶（smouldering disease），甚至陰燃病灶在疾病早期就已經(jīng)發(fā)生^[1]。圖1生動的展示了具有陰燃病灶的MS患者的一些表現(xiàn)。

圖1 MS患者陰燃病灶的一些表現(xiàn)（圖片來源：EAN大會，演講主題為“Facing the challenge：recognising and managing smouldering disease”的PPT）

陰燃病灶其實是一個概括性的詞匯，其特點是與神經(jīng)退行性改變有關(guān)的慢性炎癥，可導致疾病殘疾的進展（圖2）。陰燃病灶可累及白質(zhì)和皮質(zhì)，在疾病早期尚未發(fā)生臨床癥狀時就已經(jīng)開始出現(xiàn)，貫穿MS整個病程。

圖2 MS陰燃病灶（圖片來源同圖1）

那么陰燃病的病理驅(qū)動因素有哪些呢？大致可以分為6類（圖3）^[1]：

（1）脫髓鞘、能量缺乏，如線粒體功能障礙；

（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central nervous system, CNS）或系統(tǒng)性感染：EB病毒、人內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒、尿路感染、肺部感染等；

（3）固有免疫激活：小膠質(zhì)細胞激活，星形膠質(zhì)細胞增生等；

（4）適應性免疫因素：鞘內(nèi)B細胞和漿細胞，寡克隆IgG帶，補體激活，抗體Fc受體激活，細胞毒性T細胞激活等；

（5）生活方式和合并癥：缺乏鍛煉、吸煙、不健康飲食等；

（6）年齡因素：年齡相關(guān)的鐵質(zhì)沉積，端?？s短，無法再髓鞘化等。

圖3 MS陰燃病灶的病理驅(qū)動因素^[1]

▌ 陰燃病灶的評估方法

MS陰燃病灶如同平靜水面下的洶涌暗流，很多看似病情穩(wěn)定的患者，實際上在生活中可能已經(jīng)出現(xiàn)了一些功能下降。MS陰燃病灶，在臨床上其實可以通過一些評估方法進行觀察和早期發(fā)現(xiàn)。2022 EAN就提供了一些評估方法。

（1）生物標志物

研究較多的是神經(jīng)絲蛋白輕鏈（Neurofilament light, NfL），在臨床癥狀發(fā)生前6年，MS患者就出現(xiàn)了血清NfL升高^[2]。

（2）運動功能評估

定時25英尺步行（Timed 25-Foot Walk Test, T25-FW）用于評估患者的下肢功能。9孔釘測試（the 9-hole peg test, 9HPT），用于評估患者的上肢功能。擴展殘疾狀態(tài)量表評分-Plus（expanded disability status scale-Plus, EDSS-Plus）則為MS疾病進展提供了一種綜合性的評估方式（圖4）^[3]。

圖4 EDSS-Plus

（3）認知功能評估

陰燃病灶可以對患者的認知功能造成影響。一項對27例影像學孤立綜合征患者的研究發(fā)現(xiàn)，1/3的患者存在全面的認知功能下降，最常受損的認知域為言語加工和記憶^[4]。MS簡明國際認知評估（the Brief International Cognitive Assessment for MS, BICAMS）^[5]可對患者的不同認知域進行評估。BICAMS包括3個測試：1）符號‐數(shù)字模式測驗（the Symbol Digit Modalities Test, SDMT）；2）加州語言學習測驗-Ⅱ（The California Verbal Learning Test-Ⅱ, CVLT-Ⅱ）前5項回憶測驗；3）簡明視空間記憶測試-修訂版（The Brief Visuospatial Memory Test –Revised, BVMT-R）前3項回憶測驗。

（4）影像學評估

影像學上，可通過磁共振、正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（positron emission computed tomography, PET）評估陰燃病灶（圖5）。提示陰燃病灶的特征有中央靜脈征、順磁性邊緣病變、緩慢進展病變（slowly evolving lesions, SEL）、軟腦膜下皮質(zhì)病變、彌漫性小膠質(zhì)細胞激活、腦萎縮。

圖5 一例55歲影像學孤立綜合征患者的磁共振^[4]

B細胞、小膠質(zhì)細胞和BTK抑制劑

對陰燃病灶進行干預，將從整體上減緩CNS炎性病變，阻止MS患者緩慢下降的神經(jīng)功能。目前已經(jīng)上市的MS疾病修飾治療（disease-modifying treatment, DMT）藥物，主要針對外周驅(qū)動的急性局灶性炎癥^[6]，對于陰燃病灶作用有限。

以往認為CNS是自身免疫攻擊的被動靶點，但目前認為CNS也主動參與了MS的病理過程。CNS中的駐守B細胞可以形成濾泡結(jié)構(gòu)，導致炎癥和神經(jīng)退行性改變^[7]，而這些CNS駐守B細胞不受B細胞耗竭藥物的影響^[8]；小膠質(zhì)細胞是CNS中最常見的免疫細胞，生理狀態(tài)下促進CNS穩(wěn)態(tài)。小膠質(zhì)細胞的主要作用有吞噬病原體和細胞碎片，維持突觸和腦網(wǎng)絡的完整性，維持和促進髓鞘化等，激活后的小膠質(zhì)細胞在神經(jīng)免疫和神經(jīng)退行性改變中均發(fā)揮著重要作用，是MS陰燃病灶的重要驅(qū)動因素^[9,10]（圖6）。

圖6 小膠質(zhì)細胞在陰燃病灶中的驅(qū)動作用（圖片來源：EAN大會，演講主題為“The need to target smouldering disease”的PPT）

布魯頓酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase, BTK）是一種細胞質(zhì)非受體酪氨酸激酶，通過多種細胞表面分子傳遞信號，并在除T細胞、自然殺傷細胞和漿細胞之外的所有造血系統(tǒng)細胞中表達^[11]。在B細胞和小膠質(zhì)細胞發(fā)揮免疫學作用的信號通路中，BTK是其中的重要激酶^[12]。BTK抑制劑一方面可以調(diào)節(jié)B細胞功能，另一方面可以阻止小膠質(zhì)細胞的活化，減少炎性細胞因子的釋放，進而有助于減少軸突損傷和突觸丟失（圖7）^[12]。因此，BTK抑制劑在MS陰燃病灶治療方面具有良好的前景。

圖7 BTK抑制劑的作用（圖片來源同圖6）

特立氟胺的中國聲音

特立氟胺是MS疾病修飾治療（DMT）藥物之一，目前已經(jīng)在中國上市4年。此前，包括TEMSO、TOWER、TOPIC在內(nèi)的多個Ⅲ期臨床試驗已經(jīng)驗證了特立氟胺在CIS和復發(fā)性MS患者中的有效性和安全性^[13-15]。那么特立氟胺在中國的安全性如何，療效如何呢？

針對中國漢族人群ABCG2基因突變率高，可能影響特立氟胺血藥濃度的特點，中國研究者對比了ABCG2基因野生型（40人）和突變型（c.421C>A，42人）MS患者服用特立氟胺（14mg/天）24周的藥代動力學情況，兩組患者基線特征無顯著性差異。研究發(fā)現(xiàn)，藥代動力學參數(shù)血藥濃度-時間曲線下面積（AUC0-t）、血藥峰濃度（Cmax）在ABCG2野生型和突變型患者中相似，具體數(shù)值見圖8。安全性方面（圖9），野生型和突變型患者均未發(fā)生治療相關(guān)的嚴重TEAEs，野生型組有一人因為TEAE而停止用藥?？傊?，ABCG2基因突變不影響特立氟胺的藥代動力學，而且特立氟胺對于ABCG2基因野生型和突變型患者有相似的安全性。

圖8 ABCG2野生型和突變型患者藥代動力學參數(shù)（圖片來源：EAN大會，題目為“Evaluation of relationship between ABCG2 mutation and teriflunomide exposure and safety in Chinese RMS patients”的電子壁報）

圖9 ABCG2野生型和突變型患者安全性指標（圖片來源同圖8）

特立氟胺在中國使用的真實世界研究一直以來缺乏多中心研究。EAN上的另一項中國聲音則第一次報道了特立氟胺多中心的回顧性研究，提供了較大規(guī)模的特立氟胺使用的真實世界的數(shù)據(jù)。

該研究納入了2017年1月1日至2021年8月31日期間使用特立氟胺治療的MS患者315例，其中有效性分析針對用藥6個月及以上的250例患者，患者來自中國東、中、西部4所三甲醫(yī)院。主要終點為年復發(fā)率，次要終點包括EDSS評分、特立氟胺持續(xù)使用時間和安全性評價。研究顯示使用特立氟胺治療后年復發(fā)率顯著低于使用前（0.23±0.47 vs 1.02 ± 0.69，P<0.005），年復發(fā)率下降了77.3%；治療后EDSS評分低于基線水平，但未達到統(tǒng)計學顯著性；特立氟胺的中位使用時間為12個月，39名患者使用時間超過了24個月；安全性方面，65.4%未出現(xiàn)任何不良事件（圖10）。該研究提示，中國復發(fā)性MS患者，使用特立氟胺與較低的年復發(fā)率和減少殘疾積累有關(guān)，并且不良事件發(fā)生率低，耐受性好。

圖10 主要終點及次要終點（圖片來源：EAN大會，題目為“REAL-WORLD EFFECTIVENESS AND SAFETY OF TERIFLUNOMIDE IN CHINESE MS PATIENTS：A MULTI-CENTER RETROSPECTIVE STUDY”的電子壁報）

特立氟胺在特殊人群中的使用

孕婦和兒童一直以來是藥物使用的重點關(guān)注對象。2022 EAN大會上，有兩項重要的關(guān)于孕婦和兒童使用特立氟胺的報道。

特立氟胺治療多發(fā)性硬化患者的妊娠結(jié)局研究收集了2018年1月日至2021年7月31日共398次妊娠結(jié)局。此研究與先前收集到2018年12月31日的研究結(jié)果類似^[16]，即特立氟胺治療多發(fā)性硬化患者的妊娠結(jié)局，包括自然流產(chǎn)、胎兒畸形發(fā)生率與在普通人群中觀察到的結(jié)果類似。報告的病例沒有顯示出流產(chǎn)或出生缺陷的具體模式或趨勢，也沒有改變對接觸特立氟胺的妊娠結(jié)局的總體評估。對于妊娠期暴露于特立氟胺的監(jiān)測將持續(xù)進行。使用特立氟胺請謹遵說明書^[17]：已懷孕女性及未使用有效避孕措施的育齡女性禁用特立氟胺。在特立氟胺治療期間，以及在特立氟胺治療后的藥物加速消除程序期間，建議育齡女性使用有效的避孕措施。如患者懷孕，請停用特立氟胺，并使用藥物加速消除程序。

與成人MS相比，兒童MS復發(fā)率更高^[18]，但治療選擇卻更少。2021年發(fā)表的為期兩年的TERIKIDS研究（隨機對照、雙盲、Ⅲ期臨床試驗）顯示，與安慰劑相比，特立氟胺在數(shù)值上降低了10-17歲兒童復發(fā)性MS患者的復發(fā)率，且顯著降低了新發(fā)或擴大的T2病灶或T1增強病灶數(shù)目^[19]。

2022 EAN大會展示了TERIKIDS研究后續(xù)的開放標簽擴展研究的結(jié)果：有效性方面，結(jié)合雙盲階段和開放標簽階段的數(shù)據(jù)，特立氟胺/特立氟胺組臨床復發(fā)和24周持續(xù)殘疾進展均在數(shù)值上低于安慰劑/特立氟胺組；特立氟胺/特立氟胺組顯著減少了新發(fā)或擴大的T2病灶或T1增強病灶數(shù)目。安全性方面，總體來說，兒童患者對特立氟胺的耐受良好，與核心研究階段觀察到的結(jié)果一致。此外，2021年歐盟批準了特立氟胺用于治療10歲及以上兒童復發(fā)緩解型MS，成為歐盟第一個可用于兒童和成人復發(fā)緩解型MS治療的口服一線用藥^[20,21]。

專家點評

MS的陰燃病灶是MS領(lǐng)域近年來的研究熱點，本次EAN大會也將關(guān)注的目光投向了陰燃病灶。陰燃病灶并非“觸不可及”，前文中提及的評估方法可應用于臨床實踐中，注意對患者的長期隨訪，將評估數(shù)據(jù)與基線對比，有助于及早發(fā)現(xiàn)患者的功能減退。對于陰燃病灶的干預，BTK抑制劑具有較好的前景，期待有更多的研究成果。

特立氟胺于2013年在歐洲上市，2018年在我國上市。對上市后的藥物進行安全性、療效性方面的真實世界研究非常重要。EAN上我國研究者的數(shù)據(jù)顯示，復發(fā)性MS患者使用特立氟胺降低了年復發(fā)率，藥物耐受性也較好，不良事件發(fā)生率低。特立氟胺在特殊人群中的應用也有了更多研究結(jié)果。這些證據(jù)將使臨床醫(yī)生和患者在使用特立氟胺治療MS時，增加更多的充分依據(jù)，讓“武器”變得更加鋒利。

點評專家

周紅雨教授

四川大學華西醫(yī)院主任醫(yī)師，教授，博士生導師

擔任四川省醫(yī)學會神經(jīng)病學專業(yè)委員會神經(jīng)免疫專業(yè)學組組長

中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會神經(jīng)免疫疾病專業(yè)委員會委員

中國卒中學會免疫分會常務委員及中國免疫學會神經(jīng)免疫分會委員

中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志編委

參與制定多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、重癥肌無力、格林巴利綜合征等多個神經(jīng)免疫性疾病的專家共識和診療指南

參考文獻

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[20]https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/aubagio

[21]https://www.globenewswire.com/news-release/2021/06/18/2249701/0/en/European-Commission-approves-Aubagio-teriflunomide-as-the-first-oral-MS-therapy-for-first-line-treatment-of-children-and-adolescents-living-with-relapsing-remitting-multiple-sclero.html

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