新城疫病毒 (NDV) 屬于副粘病毒科，是一種具有非節(jié)段負(fù)鏈 RNA 的禽類包膜病毒，其血凝素-神經(jīng)氨酸酶 (HN) 蛋白與宿主細(xì)胞上含唾液酸的受體結(jié)合會觸發(fā)病毒的內(nèi)吞作用。NDV 的復(fù)制發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)中，且從未觀察到與宿主基因組的任何重組。由于對IFN-α和IFN-β高度敏感，宿主防御機(jī)制會迅速阻止NDV復(fù)制，而癌細(xì)胞由于I型干擾素反應(yīng)較弱，故而對NDV敏感（圖7）。新城疫病毒的溶瘤活性與誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡和通過增加細(xì)胞因子（IL-12、GM-CSF、RANTES和I型干擾素）激活固有免疫系統(tǒng)有關(guān)。研究表明，新城疫病毒HN蛋白是一種有效的抗原，能增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷反應(yīng)。此外，基因工程手段也可進(jìn)一步改進(jìn)NDV的溶瘤效果（圖8）。
圖7 新城疫病毒 (NDV) 激活先天性和適應(yīng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)
NDV 選擇性地感染具有缺陷的抗病毒防御的腫瘤細(xì)胞。由傳感器（如 RNA 解旋酶 RIG-1）介導(dǎo)的細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)導(dǎo)致 I 型 IFN 和相關(guān)基因的表達(dá)。自分泌和旁分泌 IFN 信號上調(diào) MHC I 類和 II 類呈遞、共刺激分子和細(xì)胞表面的免疫檢查點(diǎn)。此外，細(xì)胞因子和趨化因子的釋放募集了先天效應(yīng)細(xì)胞，例如 NK 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞以及抗原呈遞細(xì)胞 (APC)。病毒介導(dǎo)的直接溶瘤使得腫瘤抗原、PAMP和DAMP釋放，激活 APC。活化的APCs刺激T細(xì)胞，產(chǎn)生針對腫瘤和病毒抗原的細(xì)胞溶解性T細(xì)胞；然而，激活的T細(xì)胞的效應(yīng)器功能可以通過上調(diào)腫瘤細(xì)胞和APCs上的PD-L1以及T細(xì)胞上的PD-1和CTLA-4而受到抑制。這些負(fù)反饋機(jī)制的上調(diào)為新城疫病毒與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的結(jié)合提供了理論基礎(chǔ)。
圖8 通過重組基因工程增強(qiáng)NDV抗腫瘤免疫反應(yīng)
基因工程可用于產(chǎn)生具有更大潛力刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)的NDV毒株。首先，經(jīng)過工程改造以表達(dá)細(xì)胞因子（例如 GM-CSF 或白細(xì)胞介素）的NDV可以增加先天效應(yīng)細(xì)胞（例如抗原呈遞細(xì)胞（APC））的募集。其次，NDV可用作靶向特定腫瘤抗原的治療性疫苗，例如致癌病毒抗原、移碼突變或突變的自身抗原。第三，NDV可以被設(shè)計(jì)為表達(dá)單鏈可變片段或完整的抗腫瘤抗體，以通過效應(yīng)細(xì)胞誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性。
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