目前已經(jīng)建立了將人免疫細(xì)胞重建（PBMC，CD34+）和與CDX或PDX相結(jié)合的人源化的小鼠模型。此外，通過基因編輯技術(shù)將藥物靶基因（或突變）人源化，可獲得基因人源化動(dòng)物，這類動(dòng)物擁有人類的藥物靶點(diǎn)，且免疫健全，可用于評(píng)價(jià)針對(duì)人類靶點(diǎn)的藥物藥效及毒性。
PBMC 移植小鼠模型
PBMC 移植小鼠模型通過將人的外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）注射入免疫缺陷小鼠體內(nèi)來重建人的免疫系統(tǒng)。該方法可以很快（第一周末）就可以獲得人CD3+T細(xì)胞，是體內(nèi)研究人T細(xì)胞功能的極好模型（圖3）。然而，雖然PBMC 移植小鼠模型建立方便，也可以產(chǎn)生效應(yīng)性和記憶性T 細(xì)胞，但T細(xì)胞也會(huì)對(duì)受體小鼠進(jìn)行過度免疫攻擊，進(jìn)而引發(fā)移植物抗宿主?。℅VHD），并可在數(shù)周之后引起小鼠死亡，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)觀察窗口較短（通常只有2-3周）, 但此實(shí)驗(yàn)窗口期可以通過改造NSG等小鼠，使其缺失MHC-I或II得到延長(zhǎng)。目前杰克森實(shí)驗(yàn)室，維通利華，百奧賽圖等公司都有其缺失MHC-I或（和）II的免疫缺陷小鼠，將延緩人源免疫細(xì)胞對(duì)宿主的攻擊，延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)窗口期。
圖3. PBMC 移植小鼠模型
CD34+ 造血干細(xì)胞移植小鼠模型
通過靜脈或股骨內(nèi)注射來自人骨髓，臍帶血、胎肝、骨髓或外周血中細(xì)胞集落刺激因子等人的造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cell，HSC）到免疫缺陷小鼠體內(nèi)，使其發(fā)育成包括T細(xì)胞B細(xì)胞、髓系細(xì)胞及NK細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞。這些免疫細(xì)胞與移植腫瘤相互作用，可模擬腫瘤的微環(huán)境，用于評(píng)估免疫藥物療效、探索機(jī)制（圖4）。研究證實(shí)PD-1抗體在用人CD34+細(xì)胞重建的NOD/SCIDIL2Rγ小鼠中可以使得人PDX腫瘤消退, 并且無論造血干細(xì)胞和腫瘤之間的HLA匹配程度如何都觀察的到。造血干細(xì)胞移植模型能建立人的固有免疫系統(tǒng)和淋巴細(xì)胞，通常不會(huì)發(fā)生GVHD，可增加實(shí)驗(yàn)的觀察窗口。然而，受限于對(duì)人骨髓獲取的限制，植入變異性和技術(shù)要求，目前在臨床前使用這種模型還并不常見。
圖4. CD34+ 造血干細(xì)胞移植小鼠模型
藥物靶點(diǎn)基因人源化小鼠模型
由于普通小鼠的基因與對(duì)應(yīng)人類基因的同源性只有60%左右，通過基因編輯技術(shù)將藥物靶基因人源化，可獲得基因人源化小鼠，這類小鼠擁有人類的藥物靶點(diǎn)，且免疫健全，對(duì)人類靶點(diǎn)的藥物藥效及毒性抗體藥物驗(yàn)證提供了有效模型和有力工具。例如越來越多的具有免疫功能的小鼠經(jīng)過基因改造，編碼一個(gè)或多個(gè)人源化的正負(fù)免疫調(diào)節(jié)受體或配體基因，如PD-L1、CD47、BTLA、CD137、TIM3、LAG-3、ICOS、GITR、OX40、OX40L等，目前已投入商業(yè)使用。這些小鼠對(duì)于評(píng)價(jià)免疫檢查點(diǎn)組合特別有吸引力。表達(dá)“人源化”CTLA-4或PD-1分子的小鼠已被用于鑒定臨床候選PD-1抗體CTLA-4抗體的療效。目前很多公司如百奧賽圖，南模生物都有豐富的免疫檢點(diǎn)人源化小鼠模型。
當(dāng)然，每種模型都有其優(yōu)勢(shì)與不足，研究者需要根據(jù)自己的研究目的，選擇合適的小鼠模型。
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