治療性抗體研發(fā)領(lǐng)域這幾年發(fā)展非常迅速，已經(jīng)成為藥物研發(fā)市場的主力軍。然而，治療性抗體領(lǐng)域仍有巨大發(fā)展與應(yīng)用潛力。傳統(tǒng)意義上講，抗體藥物主要應(yīng)用于腫瘤、自身免疫性疾病和感染性疾病等臨床治療。如果我們可以深入闡明某些特異蛋白或分子參與某些特殊疾病致病過程的分子機(jī)制，將有助于研發(fā)應(yīng)用范圍更廣、更加有效和特異性的治療性抗體。
治療性抗體研發(fā)未來發(fā)展趨勢可分為兩大種類型，第一類型為直接應(yīng)用于治療疾病的所謂裸抗體（naked antibady), 比如，治療腫瘤抗體，就是通過介導(dǎo)ADCC/CDC等相關(guān)通路，直接攻擊腫瘤細(xì)胞，引起細(xì)胞的凋亡，或者攻擊腫瘤細(xì)胞生長微環(huán)境，或攻擊免疫檢查點(diǎn)分子等。在此類抗腫瘤過程中，抗體是通過招募自然殺傷細(xì)胞或其他免疫細(xì)胞，發(fā)揮消滅腫瘤細(xì)胞的作用。
第二類型抗體藥物是通過對抗體的進(jìn)一步加工修飾，達(dá)到增加其治療疾病價(jià)值的目的。通常應(yīng)用的抗體修飾方法與策略包括，抗體-免疫細(xì)胞因子結(jié)合、抗體-化學(xué)藥偶聯(lián)物、抗體-放射核素結(jié)合物、雙特異性抗體、免疫脂質(zhì)體、和嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）治療等。抗體-免疫細(xì)胞因子結(jié)合，目的是通過抗體與特定細(xì)胞因子的融合，以增強(qiáng)細(xì)胞因子傳送的特異性。抗體-藥物偶聯(lián)物是由能特異性識別腫瘤靶點(diǎn)的抗體與小分子藥物相結(jié)合，從而增加了小分子藥物作用的特異性與有效性，降低了其對非靶點(diǎn)細(xì)胞的毒性作用?？贵w與放射核素的結(jié)合，也增加了放射療法特異性治療腫瘤作用。
最近，雙特異性抗體研發(fā)為抗體治療提供了具有巨大吸引力的新策略和新機(jī)會(huì)。雙特異性抗體是借助蛋白質(zhì)工程技術(shù)，將兩個(gè)抗原結(jié)合域（如Fabs/scFvs)相互連接起來，使一個(gè)抗體可同時(shí)識別兩個(gè)不同的抗原。因此，借助基因編輯技術(shù)方法，讓一個(gè)抗體發(fā)揮治療疾病的新功能，而不僅僅是原來兩個(gè)抗體簡單的混合體。多數(shù)雙特異性抗體的設(shè)計(jì)策略是基于結(jié)合免疫系統(tǒng)中，針對致病靶點(diǎn)的兩個(gè)細(xì)胞毒效應(yīng)細(xì)胞來設(shè)計(jì)的。目前，已有兩個(gè)雙特異性抗體進(jìn)入臨床應(yīng)用，一個(gè)是針對靶點(diǎn)CD3和CD19抗體，治療B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），另外一個(gè)是針對活化血凝因子IX和X的雙特異性IgG抗體，用于治療A型血友病。同時(shí)，有近85個(gè)雙特異性抗體進(jìn)入臨床試驗(yàn)，約86%為評價(jià)抗腫瘤治療效果的雙特異性抗體。
早期針對治療性抗體的研發(fā)集中在如何提高抗體結(jié)合、功能與藥物特征等更適合臨床應(yīng)用方面，比如，如何提高抗體可變區(qū)人源化程度及其親和力成熟，或者研制具有治療效果不同的抗體片斷（Fab和scFv) 等。隨后，這方面的研究開始轉(zhuǎn)向如何改善抗體的Fc功能，比如，如何提高抗體的ADCC、ADCP（抗體依賴細(xì)胞吞噬作用）、CDC、或滅活Fc功能等方面?？贵wFc工程成為增強(qiáng)抗體特異性活性和延長其有效期非常重要的工具，可實(shí)現(xiàn)降低抗體藥物使用量和潛在副作用的目的。
另外，嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法，則是另外一種抗體與T細(xì)胞相結(jié)合的技術(shù)應(yīng)用。通過將T細(xì)胞靶向特異性目標(biāo)，實(shí)現(xiàn)破壞腫瘤細(xì)胞的目的。CAR-T細(xì)胞是將抗體可變區(qū)（比如scFv) 與T細(xì)胞的激活相關(guān)分子融合構(gòu)建而成。2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個(gè)CAR-T細(xì)胞治療藥物，用于臨床治療急性淋巴性白血?。ˋLL）以及成年大B細(xì)胞淋巴瘤。
從單個(gè)B細(xì)胞分離篩選研制人源抗體也是目前該研發(fā)領(lǐng)域的新趨勢，且有可能成為針對感染性疾病治療的新興研究領(lǐng)域。經(jīng)過EBV轉(zhuǎn)染單個(gè)B細(xì)胞永生化過程等方式研制人源抗體技術(shù)的優(yōu)勢，在于只需要少量人體外周血細(xì)胞，快速分離克隆潛在高效的人源抗體。面對新型病原致病因子的危險(xiǎn)，比如最近出現(xiàn)的新冠病毒感染疾病，快速研發(fā)具有免疫治療或多樣性組合抗體庫就更加具有其現(xiàn)實(shí)意義。而單個(gè)B細(xì)胞分選技術(shù)則是實(shí)現(xiàn)該研發(fā)目的最為理想的選擇。雖然，目前應(yīng)用單個(gè)B細(xì)胞方法已成功研制出抗病毒的人源抗體。比如，抗登革熱病毒、抗Zika病毒、抗Ebola病毒、抗HIV病毒和抗呼吸道合胞病毒（RSV）的人源抗體。其中許多此類人源抗體目前分別進(jìn)入不同階段（I/II/III期）的臨床試驗(yàn)。
然而，目前為止，還沒有FDA批準(zhǔn)的由單個(gè)B細(xì)胞技術(shù)研發(fā)的人源抗體進(jìn)入臨床應(yīng)用，該技術(shù)仍面臨需要克服相關(guān)問題的挑戰(zhàn)。比如抗原標(biāo)記技術(shù)、分選抗原配置、以及克隆抗體引物設(shè)計(jì)等。結(jié)合新一代NGS測序技術(shù)，新診斷、藥物代謝動(dòng)力學(xué)應(yīng)用和臨床治療方面的進(jìn)展，單個(gè)B細(xì)胞技術(shù)研制人源抗體也將成為一個(gè)非常有力的工具，實(shí)現(xiàn)尋找與發(fā)現(xiàn)具有稀有特征的治療性抗體，以滿足未來新一代治療性抗體研發(fā)的設(shè)計(jì)需求與目標(biāo)。
近年來，臨床上應(yīng)用多個(gè)抗體組合的策略（抗體雞尾酒療法）治療疾病，也被認(rèn)為是抗體治療某些特殊疾病的發(fā)展方向。此種所謂的抗體雞尾酒療法，起初主要基于是針對腫瘤或感染性疾病中，同一靶點(diǎn)的不同抗原表位的策略。該種療法有利于潛在降低抗體使用量的同時(shí)，增加多個(gè)抗體協(xié)同作用，達(dá)到提高治療疾病有效性和安全性的目的。所以，抗體雞尾酒療法的開發(fā)，既發(fā)揮了各個(gè)抗體的特異性、質(zhì)量可控、副作用低等優(yōu)點(diǎn)，又兼顧了多抗結(jié)合位點(diǎn)多、親合力強(qiáng)、逃逸可能性低等長處，成為人源抗體藥物研制的有利補(bǔ)充。
另外，在已成功建立人源抗體基因小鼠技術(shù)平臺基礎(chǔ)上，對其他非傳統(tǒng)的人源抗體基因小鼠技術(shù)平臺也受到人們一定的關(guān)注，比如，有利用于多特異性人源抗體研發(fā)的技術(shù)平臺，包括只含重鏈的 HCAb (Harbour BioMed)或只含輕鏈（OmniFlic) 的人源抗體基因小鼠模型，以及建立其他類似的基因動(dòng)物模型，比如，人源抗體基因大鼠模型（OmniRat?）、人源抗體基因雞模型（OmniChicken?）和人源抗體基因牛模型（Tc Bovine?）等相應(yīng)技術(shù)平臺。
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