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這項(xiàng)新研究于2020年7月21日在線發(fā)表在《氧化還原生物學(xué)》(Redox Biology)雜志上，研究揭示了CMS121通過改變腦細(xì)胞代謝脂質(zhì)的方式發(fā)揮作用。

Salk Professor David Schubert實(shí)驗(yàn)室的資深研究員Pamela Maher說：“這是一項(xiàng)比我們之前的研究更嚴(yán)格的研究，來測(cè)試這種化合物在治療方面的效果如何, 基于這項(xiàng)研究的成功，我們現(xiàn)在已經(jīng)開始進(jìn)行臨床試驗(yàn)?！?/p>

在過去的幾十年中，Maher研究了一種在水果和蔬菜中發(fā)現(xiàn)的名為漆黃素（ 別名：非瑟酮 英文：fisetin）的多酚類黃酮醇如何改善記憶力，甚至可以預(yù)防小鼠的阿爾茨海默病。最近，研究小組合成了漆黃素的不同變體，發(fā)現(xiàn)一種叫做CMS121的變體在改善動(dòng)物記憶力和減緩腦細(xì)胞退化方面特別有效。

在這項(xiàng)新研究中，Maher及其同事測(cè)試了CMS121對(duì)發(fā)展為阿爾茨海默病的小鼠的作用。Maher小組在小鼠9個(gè)月大（相當(dāng)于人的中年）時(shí)開始給一部分小鼠每天服用CMS121，并且在小鼠已經(jīng)開始出現(xiàn)學(xué)習(xí)和記憶問題之后。研究人員說，實(shí)驗(yàn)室治療的時(shí)機(jī)類似于因認(rèn)知問題而就醫(yī)的患者。

使用CMS121三個(gè)月后，也就是小鼠12個(gè)月大時(shí)，接受治療和未經(jīng)治療的小鼠接受了一系列記憶和行為測(cè)試。在兩種試驗(yàn)中，接受藥物治療的類似阿爾茨海默病的小鼠表現(xiàn)與健康對(duì)照小鼠一樣好，而未接受藥物治療的小鼠表現(xiàn)則較差。

為了更好地了解CMS121的影響，研究小組比較了三組小鼠大腦中不同分子的水平。他們發(fā)現(xiàn)，在脂質(zhì)(在全身細(xì)胞中起關(guān)鍵作用的脂肪分子)的水平上，患有這種疾病的小鼠與健康小鼠和接受CMS121治療的小鼠有一些不同。研究人員特別指出了脂質(zhì)過氧化物的區(qū)別，脂質(zhì)降解會(huì)產(chǎn)生自由基分子，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞損傷。阿爾茨海默病小鼠的脂質(zhì)過氧化水平高于健康小鼠或接受CMS121治療的小鼠。

“這不僅證實(shí)了阿爾茨海默病患者的脂質(zhì)過氧化作用發(fā)生了改變，而且這種藥物實(shí)際上正在使這些改變正?；彼鳡柨瞬┦亢笱芯繂TGamze Ates說，她是新論文的第一作者。

研究人員繼續(xù)表明，CMS121降低了一種叫做脂肪酸合酶(fatty acid synthetase ,FASN)的產(chǎn)脂分子的水平，進(jìn)而又降低了脂質(zhì)過氧化的水平。當(dāng)研究小組分析死于阿爾茨海默病的人類患者的大腦樣本中FASN的水平時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)這些患者的FASN蛋白含量比那些認(rèn)知健康的老年人的FASN蛋白含量更高，這表明FASN可能是治療阿爾茨海默病的藥物靶點(diǎn)。

在研究小組進(jìn)行臨床試驗(yàn)的同時(shí)，他們希望其他研究人員能夠探索針對(duì)FASN和脂質(zhì)過氧化作用的其他化合物，這些化合物可以治療阿爾茨海默病。

“現(xiàn)在，該領(lǐng)域一直在努力尋找靶點(diǎn)，” Maher說，“因此，像這樣不偏不倚地確定一個(gè)新靶點(diǎn)真的很令人興奮，并打開了很多扇門?！?/p>

參與這項(xiàng)研究的其他研究人員還有Salk的Joshua Goldberg和Antonio Currais。這項(xiàng)工作得到了Shiley基金會(huì)，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH），Edward N.和Della Thome紀(jì)念基金會(huì)以及加州大學(xué)圣地亞哥分校（University of California San Diego）的Shiley-Marcos阿爾茨海默病研究中心的資助。