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美人遲暮，將軍殘年，先揚(yáng)后抑的悲劇戲碼永遠(yuǎn)深受青睞。

人類的悲歡或許各不相通，但上到耄耋，下至弱冠，皺紋肆虐和體能漸弛總能一石激起千層浪。

對(duì)于衰老感到恐慌嗎？是！能堅(jiān)持鍛煉并控糖控脂嗎？不能！

有年齡焦慮的小朋友們吱一聲嘞，提起健康生活，你們的減肥計(jì)劃、抗老行動(dòng)是不是經(jīng)常就此擱淺？

其實(shí)，推遲容顏與體態(tài)衰老只是提倡健康生活的冰山一角，調(diào)動(dòng)機(jī)體免疫系統(tǒng)的活力以及延緩人體免疫衰老才是底牌。

近日，德國(guó)柏林夏里特醫(yī)學(xué)院的Joachim Spranger團(tuán)隊(duì)，在Microbiome雜志上發(fā)表重要研究成果。他們發(fā)現(xiàn)，熱量限制通過影響腸道菌群可改善代謝健康，并延緩免疫衰老[1]。

論文首頁(yè)

從生理角度看，衰老就是一種由生物體新陳代謝減退引發(fā)的自然規(guī)律，表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)的退行性改變以及生物體機(jī)能衰退。事實(shí)上，衰老機(jī)制盤根錯(cuò)節(jié)，難以辨明。

《自然》最新一項(xiàng)研究報(bào)道，衰老的免疫細(xì)胞會(huì)加速其他器官衰老，對(duì)系統(tǒng)性衰老可能有重要推動(dòng)作用[2-3]。

那么，我們就先了解一下何為免疫衰老。

簡(jiǎn)單來(lái)說，年輕時(shí)的免疫系統(tǒng)宛若守衛(wèi)人體防線的少年將軍，可謂是“火眼金睛”，殺伐果斷。而免疫衰老就是“將軍暮年”的真實(shí)寫照，明察秋毫熬成了“老眼昏花”，不僅喪失防御外敵、清除異體和建立保護(hù)的能力，還有“倚老賣老”之嫌，立于前線衰而不退（外周組織記憶細(xì)胞比例持高），導(dǎo)致大本營(yíng)無(wú)法“調(diào)兵遣將”（骨髓、胸腺中幼稚T細(xì)胞和B細(xì)胞增殖抑制）。

數(shù)萬(wàn)億微生物定植于胃腸道，維持著宿主代謝穩(wěn)態(tài)，既能調(diào)節(jié)脂肪組織擴(kuò)增和葡萄糖代謝，又能塑造宿主免疫系統(tǒng)[4-7]。不過，腸道菌群可不是一成不變，相反，其始終處于高度動(dòng)態(tài)變化的狀態(tài)，而飲食是驅(qū)動(dòng)腸道菌群結(jié)構(gòu)和活性變化最強(qiáng)的因素之一，熱量攝入、飲食干預(yù)以及飲食誘導(dǎo)的肥胖對(duì)腸道菌群的動(dòng)態(tài)變化均有影響[8-10]。

同時(shí)，有關(guān)肥胖與炎癥的報(bào)道相繼問世。研究指出，肥胖與全身性和脂肪組織的炎癥密切相關(guān)，通常伴有促炎性T細(xì)胞和記憶B細(xì)胞的浸潤(rùn)，后者可通過招募趨化因子加劇炎癥[11-13]。此外，肥胖相關(guān)的慢性炎癥還會(huì)促使免疫衰老，而限制熱量攝入可有效延遲這個(gè)過程[14-15]。

飲食或細(xì)菌代謝物與免疫系統(tǒng)相互作用的要點(diǎn)概覽[16]

由此可見，熱量限制在腸道菌群改變與炎癥發(fā)展之間扮演著關(guān)鍵的角色，但飲食驅(qū)動(dòng)的腸道菌群改變對(duì)宿主免疫的具體影響尚未闡明，針對(duì)此，Spranger團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了深入研究。

他們從一項(xiàng)減肥干預(yù)研究中收集糞便樣本，用于糞便微生物群轉(zhuǎn)移（FMT）實(shí)驗(yàn)。這項(xiàng)研究干預(yù)組的標(biāo)準(zhǔn)減肥計(jì)劃共計(jì)12周，前8周屬于熱量限制期，以極低卡路里飲食（VLCD, 800 kcal/d）代替所有膳食飲食。在VLCD治療前后，研究人員從減肥效果最好的前5名女性中提取了糞便樣本用于后續(xù)實(shí)驗(yàn)研究與分析。

Spranger團(tuán)隊(duì)將無(wú)菌C57BL/6J小鼠隨機(jī)分成三組，以不做任何處理的無(wú)菌小鼠作為對(duì)照，接受VLCD治療前FMT的小鼠定為AdLib組，接受VLCD治療后FMT的小鼠定為CalRes組。

首先，Spranger團(tuán)隊(duì)對(duì)各組小鼠糞便樣本進(jìn)行了16S rRNA基因測(cè)序，以確定組間腸道菌群的差異。結(jié)果顯示，與AdLib組相比，CalRes組腸道菌群表現(xiàn)出更高的整體α多樣性，同時(shí)，與肥胖有關(guān)的紅螺菌豐度顯著減少。

FMT定植三周內(nèi)腸菌豐富性與多樣性的擴(kuò)增子序列變異（ASV）和Shannon指數(shù)

接下來(lái)，Spranger團(tuán)隊(duì)評(píng)估了腸菌定植對(duì)小鼠肥胖和葡萄糖代謝的影響。他們發(fā)現(xiàn)，接受人類腸菌定植后，小鼠表腺白脂肪組織（eWAT）、脾臟和肝臟的重量均會(huì)增加，但CalRes組小鼠eWAT的重量比AdLib組的明顯輕，說明熱量限制有利于減少脂肪組織。

各組小鼠脾臟、eWAT和肝臟的重量

此外，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)結(jié)果顯示，CalRes組小鼠體內(nèi)葡萄糖隨時(shí)間推移趨于較低的水平，與AdLib組相比，其葡萄糖-時(shí)間曲線下面積顯著減少，表明限制熱量攝入誘導(dǎo)的腸道菌群改變可能有利于改善代謝健康。

空腹GF小鼠和接受定植且正常飲食小鼠血液中的葡萄糖水平

探究腸道菌群改變對(duì)代謝的影響只是開胃菜，在此基礎(chǔ)上，Spranger團(tuán)隊(duì)對(duì)腸菌改變與宿主免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系展開了研究。

腸菌定植三周后，研究員們繪制了各組小鼠結(jié)腸免疫細(xì)胞的t-分布鄰域嵌入算法（t-SNE）圖譜，并進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析以比較適應(yīng)性和固有免疫細(xì)胞中不同亞群的水平。他們發(fā)現(xiàn)，AdLib微生物群的定植提高了CD4⁺效應(yīng)記憶T細(xì)胞（T_EM）比例，而CalRes微生物群的定植增加了幼稚CD8⁺T細(xì)胞的比例，同時(shí)，CD8⁺效應(yīng)記憶T細(xì)胞水平降低。

各組小鼠結(jié)腸中CD4⁺T細(xì)胞與CD8⁺T細(xì)胞不同亞群的水平

備注：na?ve即幼稚細(xì)胞，T_CM即中央記憶T細(xì)胞，T_EM 即效應(yīng)記憶T細(xì)胞，T_EFF即終末分化效應(yīng)記憶T細(xì)胞

在B細(xì)胞的亞群分析中發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。接受CalRes微生物群定植的小鼠結(jié)腸中B細(xì)胞總體比例明顯增加，其中，幼稚B細(xì)胞水平提高，而記憶B細(xì)胞水平降低。

此外，與無(wú)菌小鼠相比，定植小鼠組的NK細(xì)胞比例均有降低，但CalRes組小鼠結(jié)腸中活化的NK細(xì)胞比例顯著增加。這些結(jié)果表明，飲食誘導(dǎo)的腸菌改變可調(diào)控結(jié)腸中效應(yīng)記憶T和B細(xì)胞的水平，有效延緩結(jié)腸中免疫細(xì)胞衰老。

各組小鼠結(jié)腸中B細(xì)胞亞群的水平

結(jié)腸免疫細(xì)胞水平的改變畢竟只是局部情況，為揭示系統(tǒng)性免疫細(xì)胞的變化，Spranger團(tuán)隊(duì)對(duì)脾臟中的免疫細(xì)胞亞群做了分析。

結(jié)果顯示，接受人類腸菌定植的小鼠脾臟中幼稚CD4⁺和CD8⁺ T細(xì)胞總體水平降低，不受熱量限制的影響，而CD4⁺ T_EFF亞群及CD4⁺ T_EM亞群的水平明顯增加，CD8⁺ T_CM和T_EM兩個(gè)亞群的比例也有所提高。

上述結(jié)果表明，熱量限制誘導(dǎo)的腸菌改變確實(shí)會(huì)影響全身適應(yīng)性和固有免疫細(xì)胞水平，但對(duì)延遲脾臟免疫細(xì)胞衰老的效果并不明顯。

各組小鼠脾臟中CD4⁺ T細(xì)胞與CD8⁺ T細(xì)胞不同亞群的水平

隨后，Spranger團(tuán)隊(duì)探究了腸菌改變對(duì)肝臟免疫細(xì)胞組成的影響。結(jié)果顯示，與無(wú)菌小鼠相比，接受CalRes微生物群定植顯著降低了小鼠肝臟中CD4⁺和CD8⁺ T_EM亞群的水平。

同時(shí)，幼稚B細(xì)胞水平下降，而記憶B細(xì)胞水平增加。這些結(jié)果表明，CalRes微生物群可以有效推遲肝臟中T細(xì)胞衰老，但對(duì)延緩B細(xì)胞衰老的效果不明顯。

各組小鼠肝臟中CD4⁺ T細(xì)胞與CD8⁺ T細(xì)胞不同亞群的水平

最后，研究員們對(duì)免疫細(xì)胞亞群與腸道微生物改變之間的顯著相關(guān)性進(jìn)行了驗(yàn)證。

他們發(fā)現(xiàn)，CalRes相關(guān)菌群與幼稚CD4⁺和CD8⁺ T細(xì)胞、CD4⁺ 和CD8⁺ T中央記憶細(xì)胞亞群，以及幼稚B細(xì)胞亞群呈正相關(guān)，而AdLib組豐度較高的腸菌與結(jié)腸中轉(zhuǎn)化B細(xì)胞、記憶T細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞亞群呈正相關(guān)，表明熱量限制對(duì)多個(gè)器官免疫衰老的推遲可能依賴于腸道菌群的改變。

糞便樣本中ASVs與結(jié)腸中所有免疫參數(shù)之間的潛在相關(guān)性矩陣

綜上所述，這項(xiàng)研究對(duì)熱量限制條件下宿主免疫系統(tǒng)與腸道菌群之間的相互作用進(jìn)行了系統(tǒng)研究，成功證明限制熱量攝入對(duì)腸菌的改變有利于延遲宿主免疫衰老。

不過，該項(xiàng)研究也存在一些局限。

首先，定植的糞便樣本來(lái)自人類單獨(dú)個(gè)體，可能難以推廣至其他個(gè)體，因此，受體的免疫反應(yīng)可能因供體個(gè)體微生物群落動(dòng)力學(xué)的改變而改變。其次，探究熱量限制對(duì)免疫系統(tǒng)的影響涉及人類供體到小鼠受體的轉(zhuǎn)化，這種間接數(shù)據(jù)可能干擾最終結(jié)果，例如，CalRes組脾臟中免疫細(xì)胞的分析結(jié)果并未呈現(xiàn)出衰老延遲的趨勢(shì)。最后，小鼠不是單獨(dú)飼養(yǎng)，而是以每籠2-4只小鼠分組，這可能與少數(shù)腸道菌群的豐度分布偏斜有關(guān)。

總體而言，這項(xiàng)研究成果首次提供了熱量限制條件下宿主免疫系統(tǒng)與腸道菌群之間相互作用的數(shù)據(jù)，也為今后飲食與代謝性疾?。ǚ逝趾?型糖尿?。┑难芯刻峁┝诵滤悸?/strong>。

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