有別于化療和放療等傳統(tǒng)方法，科學(xué)家們正在探索一系列新方法治療惡性腫瘤 “精確打擊”：抗癌之戰(zhàn)突破點(diǎn)

　　□蘇儀真/編譯

　　在所有折磨人的頑疾中，癌癥也許是最容易引發(fā)恐懼的。歷史上大部分時(shí)間里，對(duì)所有人而言，罹患癌癥就意味著走到了死亡的邊緣。今天在許多國(guó)家，癌癥是健康的頭號(hào)或二號(hào)殺手。

　　可以說(shuō)，我們目前對(duì)抗癌癥的三種主要武器都非常原始和野蠻：我們通過(guò)手術(shù)切除它，用放射線灼燒它，或是用藥物毒殺它，哪怕這些藥物會(huì)破壞其他同樣會(huì)快速分裂的細(xì)胞。無(wú)可否認(rèn)，這三種方法都能取得一定的效果，但也幾乎不可避免地都給人體帶來(lái)巨大損傷。

　　最新的癌癥治療理念是有針對(duì)性的靶向療法，即在分子水平上，針對(duì)致癌位點(diǎn)（腫瘤細(xì)胞內(nèi)部某個(gè)蛋白分子或某個(gè)基因片段）設(shè)計(jì)相應(yīng)的藥物，它只攻擊癌細(xì)胞，不會(huì)產(chǎn)生像化療那樣嚴(yán)重的副作用。然而，盡管靶向治療理念風(fēng)行一時(shí)，但治愈者卻寥寥無(wú)幾，原因無(wú)它：腫瘤細(xì)胞的高突變率使得它們往往能避開靶向藥物的攻擊，靶向療法通常只能延長(zhǎng)患者幾個(gè)月的生命。

　　正因?yàn)槿绱?，腫瘤醫(yī)生們熱期待一系列新療法的問(wèn)世，包括用RNA、納米顆粒、經(jīng)過(guò)基因改造的病毒和細(xì)菌來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞，以及利用我們的免疫系統(tǒng)，通過(guò)細(xì)胞與細(xì)胞面對(duì)面的搏斗來(lái)戰(zhàn)勝癌癥。英國(guó)南安普敦大學(xué)的克里斯琴·奧滕斯米爾說(shuō)：“我相信，我們將擁有一系列毒副作用更小療效更好的癌癥新療法?！?

　　觀察人類對(duì)抗癌癥的戰(zhàn)爭(zhēng)，很容易忽略一些我們已經(jīng)取得的成果。對(duì)某些類型的癌癥，確診不再等于宣判死刑。比如，過(guò)去的幾十年中，睪丸癌的治愈率已達(dá)到90%以上，兒童癌癥的治愈率大約有80%。盡管如此，肺癌、胃癌或胰腺癌的預(yù)后卻不盡如意。而且，任何癌癥，發(fā)現(xiàn)越晚，情況越糟。

　　提高癌癥愈率的希望在于尋找新的治療方法，包括以下下文將要提到的幾種。這些療法目前正處于早期臨床試驗(yàn)階段，也許還要經(jīng)過(guò)若干年才有可能正式投入臨床。不過(guò)，只要這些方法中有一種能達(dá)到預(yù)期的效果，這都將成為自70年前化療問(wèn)世以來(lái)，癌癥治療領(lǐng)域取得的最大進(jìn)展。

免疫療法

　　在諸多抗癌新療法里，最受關(guān)注的是駕馭自身免疫系統(tǒng)，搜尋并摧毀癌細(xì)胞?！懊庖忒煼ā边@一設(shè)想的歷史并不短，它始于19世紀(jì)90年代。當(dāng)時(shí)，紐約的外科醫(yī)生威廉·科萊偶然發(fā)現(xiàn)，有位罹患了頸部癌癥的病人在治愈了惡心的皮膚感染后，癌癥竟然也神奇地康復(fù)了。此后幾十年，科萊“調(diào)制”出各種細(xì)菌混合物，將其注射到患者腫瘤部位，取得了一定的成功。

　　科萊可能不知道，我們的免疫系統(tǒng)一直在監(jiān)測(cè)癌細(xì)胞。如果出現(xiàn)癌腫，那說(shuō)明免疫系統(tǒng)的防御出了問(wèn)題。偶爾有些患者的腫瘤會(huì)幸運(yùn)地自發(fā)萎縮乃至消失，據(jù)推測(cè)，這可能是因?yàn)樗麄兊拿庖呦到y(tǒng)雖然姍姍來(lái)遲，但最終還是被癌細(xì)胞喚醒了。

　　20世紀(jì)初科萊去世，他的抗癌探索似乎也一同走向終結(jié)。但隨著人們?cè)絹?lái)越了解免疫系統(tǒng)，借其之力對(duì)抗癌癥的想法再次復(fù)活。事實(shí)上，我們接種疫苗以預(yù)防各種傳染病時(shí)，同樣是在人為調(diào)控免疫系統(tǒng)。但與注射麻疹、流感等疫苗不同，對(duì)抗癌癥的疫苗并非以防為主，而是屬于“治療性疫苗”。盡管如此，治療性疫苗對(duì)癌癥仍可充分發(fā)揮免疫系統(tǒng)的特異性和記憶力等特長(zhǎng)，這種打擊只針對(duì)癌細(xì)胞，而且在注射后相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間里，它會(huì)持續(xù)發(fā)揮效力。

模仿疫苗

　　不出所料，癌癥疫苗的研制是從模仿針對(duì)細(xì)菌和病毒的“預(yù)防性疫苗”起步的。患者被注射了某些癌細(xì)胞所特有的蛋白質(zhì)，或是仍附著有蛋白質(zhì)的已死亡的腫瘤細(xì)胞。在此之外，也輔以某些可向免疫系統(tǒng)亮起示警紅燈的化學(xué)物質(zhì)。

　　過(guò)去幾十年，沿著這條路徑，數(shù)百名患者進(jìn)行了臨床實(shí)驗(yàn)，動(dòng)物試驗(yàn)更不計(jì)其數(shù)，但所有努力最終都宣告失敗。研究面臨幾大困境：一是腫瘤會(huì)發(fā)出讓免疫細(xì)胞撤退的信號(hào)，更主要的是，經(jīng)過(guò)放化療，患者的免疫系統(tǒng)被大大削弱。此外還有一個(gè)根本性的障礙：免疫系統(tǒng)的兩大主要“武器”是免疫細(xì)胞和抗體，其中，能破壞癌細(xì)胞的是免疫細(xì)胞。英國(guó)南安普敦大學(xué)的克里斯琴·奧滕斯米爾說(shuō)：“用蛋白質(zhì)制成的疫苗更擅長(zhǎng)誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體，卻并不那么擅長(zhǎng)誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫細(xì)胞?！?

　　如今，包括奧滕斯米爾的團(tuán)隊(duì)在內(nèi)，眾多研究小組已經(jīng)將重點(diǎn)放在尋找方法向免疫細(xì)胞發(fā)出警報(bào)，其中原因就在于此。最常見(jiàn)的方法是注入編碼癌蛋白的基因，而不是直接注入癌蛋白。一旦這種DNA疫苗被注入患者體內(nèi)，比如手臂肌肉，肌肉細(xì)胞就會(huì)遵照這些新的遺傳指令，源源不斷地產(chǎn)生蛋白質(zhì)，直到抵達(dá)細(xì)胞表面。

　　當(dāng)癌蛋白出現(xiàn)在活細(xì)胞表面（而不是自由漂浮在血液中或附著在死亡癌細(xì)胞上），就達(dá)成了激活免疫細(xì)胞的條件。目前，已經(jīng)有幾種不同的DNA疫苗正在開展小規(guī)模的早期臨床試驗(yàn)。

　　然而，隨著疫苗療法遲遲難以走向成熟，研究人員對(duì)另一種被稱為“過(guò)繼性免疫療法”（adoptive immunotherapy,AIT）的治療方法產(chǎn)生了更大的興趣。這種療法從患者身上獲取免疫細(xì)胞，然后以某種方式“處理”后，再將其送回患者體內(nèi)。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所免疫療法先驅(qū)者之一的史蒂芬·羅森伯格說(shuō)：“這顯然是目前最令人振奮的方法?！?

　　2010年，美國(guó)首次批準(zhǔn)癌癥疫苗在臨床上應(yīng)用。疫苗名為“Provenge”，用于治療晚期前列腺癌患者。平均下來(lái)，每位患者的生存期延長(zhǎng)了4個(gè)月。不過(guò)，由于每例患者的治療方案都需要在實(shí)驗(yàn)室中量身訂做，這導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)10萬(wàn)美元。

　　但是，其他類型的“過(guò)繼性免疫治療”的成果更引人注目。Provenge疫苗的特殊之處在于，它從病人血液中提取的免疫細(xì)胞并不直接殺死癌細(xì)胞，而是將癌細(xì)胞的蛋白質(zhì)“展示”給T細(xì)胞，讓T細(xì)胞來(lái)殺死癌細(xì)胞。

　　直接培養(yǎng)T細(xì)胞的方法已取得了更好的結(jié)果。其中一種技術(shù)是在手術(shù)切除的腫瘤里提取T細(xì)胞，加以培養(yǎng)，然后再重新注入患者體內(nèi)（腫瘤中存在T細(xì)胞，表明它們已經(jīng)認(rèn)為腫瘤細(xì)胞是“外來(lái)入侵者”）。將T細(xì)胞療法與去除免疫抑制細(xì)胞的藥物和放療結(jié)合后，幾乎無(wú)藥可救的晚期黑色素瘤的治愈率高達(dá)40%。

　　那么，迄今為止還是不治之癥的癌癥治療領(lǐng)域能因此而獲得突破嗎？“免疫系統(tǒng)的潛力還需進(jìn)一步開發(fā)，如果這種能力能被充分發(fā)掘出來(lái)，我們將有望獲得重大的突破?！眾W滕斯米爾說(shuō)。

新抗生素

　　我們?cè)陂_發(fā)免疫系統(tǒng)的潛力方面也許還能做得更好。除了利用免疫系統(tǒng)天生的能力，我們還可以通過(guò)遺傳工程，改造一個(gè)人的T細(xì)胞，讓它攻擊癌細(xì)胞，通過(guò)將能夠識(shí)別已知癌蛋白的受體基因引入T細(xì)胞，“我們可以創(chuàng)造出各種全新的細(xì)胞類型”，羅森伯格說(shuō)。

　　目前，最前沿的研究是將“過(guò)繼性免疫治療”與遺傳工程療法相合，至于它的效果如何，現(xiàn)在下結(jié)論還為時(shí)過(guò)早。到目前為止，少數(shù)與大學(xué)掛鉤的醫(yī)療中心已對(duì)幾十例絕癥患者進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，部分患者的情況顯示，經(jīng)過(guò)遺傳工程改造的T細(xì)胞擁有真正的癌癥治療潛力。例如，去年發(fā)表的一項(xiàng)研究報(bào)告指出，三分之二的白血病患者的病情出現(xiàn)明顯緩解。“這些都是小規(guī)模的實(shí)驗(yàn)，但卻給我們帶來(lái)了令人興奮的希望。”羅森伯格說(shuō)。

　　事實(shí)上，許多長(zhǎng)期以來(lái)持懷疑態(tài)度的制藥巨頭已經(jīng)準(zhǔn)備開發(fā)免疫療法的藥物，包括葛蘭素史克、輝瑞和默克。“我個(gè)人認(rèn)為，醫(yī)藥科學(xué)正處于類似于發(fā)明抗生素的時(shí)代，而新的抗生素將是免疫療法。”奧滕斯米爾說(shuō)。

超級(jí)細(xì)菌療法

　　俗話說(shuō)“敵人的敵人是朋友”。雖說(shuō)誰(shuí)也不希望致病菌進(jìn)入我們的身體，但如果它們能幫我們擊退癌細(xì)胞，也許可以考慮讓它們成為我們的戰(zhàn)略盟友。

　　許多細(xì)菌，包括沙門氏菌和大腸桿菌，都有向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移并在那里安家落戶的傾向，它們隱藏在腫瘤中心的低氧區(qū)，以躲避免疫系統(tǒng)的攻擊，同時(shí)，它們以快速分裂的腫瘤細(xì)胞的代謝物為食。和病毒療法一樣，經(jīng)過(guò)基因改造的細(xì)菌也可以有針對(duì)性地向某個(gè)特定區(qū)域釋放某種毒素，“或按照你的設(shè)想進(jìn)行任何活動(dòng)。”愛(ài)爾蘭科克癌癥研究中心的首席研究員馬克·坦尼說(shuō)。

　　雖然與病毒療法相比，這種方法目前還處于早期階段，臨床試驗(yàn)案例也不多，但細(xì)菌療法確實(shí)具有某些優(yōu)勢(shì)：它們比病毒更容易大批量生產(chǎn)，基因改造時(shí)也更容易進(jìn)行控制。而且，構(gòu)成腫瘤的80%并非癌細(xì)胞，而是為癌腫提供“后勤支持”的基質(zhì)細(xì)胞。對(duì)基質(zhì)細(xì)胞，病毒無(wú)能為力，但細(xì)菌卻可以直接攻擊。

　　2010年，坦尼在一項(xiàng)老鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，無(wú)害的腸道細(xì)菌菌株的確能準(zhǔn)確“命中”腫瘤，即使口服治療也有效果。坦尼表示：“益生菌這類非致病微生物的抗癌前景令人振奮。它們對(duì)人無(wú)害，因此，人體允許它們?cè)隗w內(nèi)自行其是，比如，直接在腫瘤內(nèi)部制造抗癌藥物?！?

病毒療法

　　破壞人體細(xì)胞是病毒的天性。病毒的生命循環(huán)通常表現(xiàn)為：感染細(xì)胞，迫使細(xì)胞產(chǎn)生更多病毒直到死亡，然后釋放出大量新的病毒去感染更多細(xì)胞。

　　利用這種破壞性的力量對(duì)抗癌細(xì)胞的想法，最早出現(xiàn)于20世紀(jì)50年代。當(dāng)時(shí)，各種各樣的病毒被注射入人體腫瘤。不過(guò)，假使感染擴(kuò)散，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致致命的后果。

　　但今天，研究人員使用的是經(jīng)過(guò)基因改造的病毒，雖然有時(shí)候這種病毒毒性更強(qiáng)，更為致命，但它們只會(huì)感染癌細(xì)胞。愛(ài)爾蘭科克癌癥研究中心的馬克·坦尼說(shuō)：“你可以讓它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)瘋狂復(fù)制，吞噬腫瘤，殺出一條血路?！?

　　目前，在研究“病毒療法（Virotherapy）”的候選名單上，至少有10組不同類型的經(jīng)過(guò)基因改造的病毒。迄今為止，效果最為明顯的是利用一種皰疹病毒，將一種叫做GM-CSF的強(qiáng)效免疫化學(xué)物質(zhì)，導(dǎo)入已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的黑色素瘤患者體內(nèi)。在接受治療的50名患者中，有8人的腫瘤消失了。目前，多種旨在強(qiáng)化病毒毒性的治療方法仍處于動(dòng)物研究階段，可以說(shuō)，病毒治療癌癥的潛力還有待進(jìn)一步挖掘。

RNA干擾療法

　　在千年之交的時(shí)候，RNA干擾療法已被人們譽(yù)為醫(yī)學(xué)發(fā)展史上的大事件。20世紀(jì)90年代發(fā)現(xiàn)的RNA干擾治療，代表了一種自然的細(xì)胞控制機(jī)制，RNA干擾技術(shù)為我們提供了暫時(shí)開啟和關(guān)閉單個(gè)基因的能力。按照這一癌癥治療研究項(xiàng)目的領(lǐng)先者、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的癌癥專家茱迪·利伯曼的說(shuō)法，這為癌癥治療領(lǐng)域“開創(chuàng)了一個(gè)新天地”。

　　不過(guò)，要將這一治療理念轉(zhuǎn)化為有效的藥物并非易事。這項(xiàng)技術(shù)涉及到合成一段能關(guān)閉特定基因的較短RNA。但是我們的細(xì)胞擅長(zhǎng)于檢測(cè)和摧毀較短的RNA片斷，因?yàn)樗鼈兛雌饋?lái)很像是入侵的病毒。利伯曼說(shuō)：“如何成功遞送RNA仍是一個(gè)主要的障礙。”

　　科學(xué)家正在研究各種巧妙的“分子騙局”來(lái)克服這一障礙。一種是將RNA隱藏在脂質(zhì)納米顆粒中，一種名為ALN-VSP的藥物就使用了這種技術(shù)，目前正試用于治療肝癌，其目標(biāo)是與腫瘤生長(zhǎng)有關(guān)的兩種基因。在一項(xiàng)試驗(yàn)中，37名患者中，有7人體內(nèi)的腫瘤停止了生長(zhǎng)。

　　據(jù)利伯曼估計(jì)，未來(lái)10年，首個(gè)基于RNA的癌癥藥物可進(jìn)入臨床應(yīng)用。她說(shuō)：“從在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)RNA干擾藥物可能起作用到現(xiàn)在，實(shí)際上只過(guò)了十年左右。但令人驚訝的是，RNA干擾藥物的發(fā)展速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其他種類的藥物?！?

納米粒子療法

　　研究小東西的科學(xué)可能成為人類的大救星。納米顆粒本身雖然并不需要具備殺死癌細(xì)胞的毒性，但它卻可以將現(xiàn)有化療藥物的藥效提升到一個(gè)全新的高度。

　　馬薩諸塞州波士頓布萊根婦女醫(yī)院納米醫(yī)學(xué)和生物材料研究的負(fù)責(zé)人奧米德·法羅扎德說(shuō)：“從根本上改變藥物藥理學(xué)，讓我們首次以之前不可能的方式來(lái)探索生物學(xué)的奧秘?！?

　　化療的問(wèn)題是，它會(huì)不分?jǐn)澄业貧⑺滥切┭杆俜至训募?xì)胞，無(wú)論是癌變細(xì)胞還是正常細(xì)胞。由于化療對(duì)腸道、皮膚和免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的毒副作用，藥物劑量不得不受到限制。而如果將納米顆粒與化療結(jié)合在一起，就可以安全地使用更高劑量。那時(shí)因?yàn)榕c正常血管相比，納米顆粒更容易滲透進(jìn)入腫瘤部位的血管，從而在腫瘤位置集聚，于是，藥物就更能對(duì)腫瘤展開有選擇性的攻擊。

　　一些傳統(tǒng)的化療藥物已開始用納米顆粒進(jìn)行封裝。領(lǐng)導(dǎo)該項(xiàng)研究的法羅扎德說(shuō)：“納米顆粒并非將壞藥變成好藥，而是讓好藥變成偉大的藥物。在一些低劑量藥物試驗(yàn)中，我們已觀察到了非常顯著的藥效?！?