近日，昆明理工大學(xué)靈長類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院和省部共建非人靈長類生物醫(yī)學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室季維智院士團(tuán)隊，譚韜、牛昱宇、代紹興課題組與美國索爾克（Salk）研究所 Juan Carlos Izpisúa Belmonte 和吳軍（現(xiàn)任職德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心），把人類干細(xì)胞研究向前推進(jìn)一步：

研究團(tuán)隊將人類干細(xì)胞，注射到靈長類動物食蟹猴的胚胎中，人 - 猴嵌合胚胎存活了近 20 天。

圖丨相關(guān)論文截圖（來源：Cell ）

相關(guān)論文于 4 月 15 日發(fā)表在 Cell 雜志上，論文題目是 “Chimeric contribution of human extended pluripotent stem cells to monkey embryos ex vivo”（ 《體外人擴(kuò)展多能干細(xì)胞對猴胚胎的嵌合作用》）。

132 個囊胚，3 個存活

這是世界首例人 - 猴嵌合囊胚。所謂嵌合胚，就是讓不同物種來源的細(xì)胞，在同一個胚胎中存活。

準(zhǔn)確地說，這次是 “人 - 食蟹猴” 嵌合囊胚，研究團(tuán)隊將食蟹猴的受精卵進(jìn)行體外培養(yǎng)，在受精后的第 6 天，研究團(tuán)隊向 132 個食蟹猴囊胚，注射了 25 個人類擴(kuò)展多能干細(xì)胞。

注入了人干細(xì)胞的食蟹猴囊胚，分別發(fā)育成了一組人猴細(xì)胞的組合，但這些人猴嵌合體囊胚，以不同的速度消亡著：受精后 11 天，存活的囊胚有 91 個；受精第 17 天，存活的囊胚有 12 個；到受精的第 19 天時，存活的囊胚只剩下 3 個。

圖 | 人猴嵌合胚胎的產(chǎn)生與發(fā)育（來源：Cell ）

研究人員發(fā)現(xiàn)，在人 - 猴嵌合體囊胚持續(xù)生長的過程中，人類細(xì)胞所占百分比高達(dá) 4%。

總的來說，這一研究再次證實(shí)了人猴嵌合胚胎的可行性，嵌合囊胚正常發(fā)育后，人類細(xì)胞所占比也能達(dá)到預(yù)期。

圖 | 人猴嵌合體囊胚（來源：受訪者）

據(jù)了解，人類 - 動物胚胎嵌合體既可以用于研究人類早期發(fā)育，又可以為疾病建模，還可以為開發(fā)新藥提供新的篩選方法；從長遠(yuǎn)來看，還可能在培育適用于人的可移植的細(xì)胞、組織或器官。

論文一經(jīng)刊登便引起廣泛討論，不僅國內(nèi)外多位生物學(xué)及相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)者紛紛發(fā)表評論，也引起了國內(nèi)外網(wǎng)友的熱議：有人認(rèn)為這是一項開創(chuàng)性的研究，將造福于人類健康；有人認(rèn)為該研究涉及倫理問題；有人則期待研究早日應(yīng)用于臨床……

爭論尚無定論，為更好地了解人猴嵌合囊胚研究詳情、意義和未來，DeepTech 專訪了中國科學(xué)院院士、昆明理工大學(xué)靈長類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院院長、本次論文的通訊作者季維智，下面是精彩的采訪內(nèi)容：

季維智院士：人猴嵌合胚僅是異種嵌合基礎(chǔ)研究的第一步，或?qū)ξ磥?10 年左右完成體外器官培育有較重要的參考價值

圖 | 季維智院士（來源：DeepTech）

DeepTech: 人猴嵌合體囊胚是人 - 非人靈長類異種嵌合研究的第一步，您認(rèn)為一路走來，最大的難點(diǎn)是什么？

季院士：在做人猴嵌合體囊胚研究之前，我們做了大量的猴和人胚胎發(fā)育的基礎(chǔ)研究工作，在 Cell、Nature、Science 等期刊上，發(fā)表了多篇論文。我們做人胚胎的研究是遵循國際和國家相關(guān)指南，首次繪制了人類胚胎體外培育 14 天的發(fā)育譜系（Nature，2020）。發(fā)展了猴胚胎在體外培育至 20 天的體系（Science，2019），較深入地理解了靈長類胚胎早期發(fā)育的一些重要問題，為本次研究奠定了基礎(chǔ)。由于技術(shù)限制，目前的培養(yǎng)體系只能支持猴胚胎體外發(fā)育到 20 天。

DeepTech: 人 - 猴嵌合體囊胚中，人類細(xì)胞所占百分比高達(dá) 4%，您對這一結(jié)果怎么看？

季院士：人類細(xì)胞所占百分比 4%，這一結(jié)果證明，人 - 猴嵌合體胚比人干細(xì)胞與其它物種嵌合有很高的效率。在人猴嵌合體囊胚之前，國內(nèi)外的其他團(tuán)隊做過人 - 豬嵌合胚，人 - 鼠的嵌合胚，人干細(xì)胞嵌合只有 0.0001-0.001。雖然人猴嵌合獲得了較高的效率，但是，要真正培育出異體器官還有很長的路要走。

圖 | 干細(xì)胞（來源：blog.eardoctor.org）

DeepTech：選猴子胚胎做嵌合囊胚研究的依據(jù)有哪些？

季院士：猴子胚胎在發(fā)育過程、形態(tài)上，跟人類胚胎最相似，選擇與人在親緣關(guān)系上最近的非人靈長類動物是最理想的，也對臨床應(yīng)用有更好的參考價值。

DeepTech：在人 - 猴嵌合體囊胚之后，研究團(tuán)隊還將進(jìn)行下一步研究，請您談一談階段性研究的目的。

季院士：在成功培育出體外器官之前，還需要對關(guān)鍵基礎(chǔ)科學(xué)問題有深入了解和關(guān)鍵技術(shù)有突破。

圖 | 腎臟移植手術(shù)（來源：Craig Stennett/Alamy）

DeepTech：您覺得還需要多久，人類能在體外培育出異體器官？

季院士：我想以現(xiàn)在科學(xué)和技術(shù)發(fā)展的速度，可能在 10 年左右應(yīng)該能完成體外器官的培育。

DeepTech: 人體干細(xì)胞技術(shù)，如果用于臨床，還將面臨哪些挑戰(zhàn)？

季院士：從干細(xì)胞研究再到臨床應(yīng)用，還有三個關(guān)鍵問題。第一，干細(xì)胞多能性的機(jī)制；第二，穩(wěn)定的、質(zhì)量均一干細(xì)胞體外擴(kuò)增；第三，干細(xì)胞的安全性和有效性的臨床前評價。

DeepTech: 有網(wǎng)友說，這項研究是 “人猴雜交”，您怎么看待這一說法？

季院士：人猴嵌合胚胎絕不是人猴雜交。雜交的意思是通過基因融合，創(chuàng)造新物種。而此次人猴嵌合胚胎是把人干細(xì)胞注入猴子囊胚中形成的嵌合體模型，使人干細(xì)胞生存在非人體環(huán)境中。說人猴嵌合體囊胚是人猴雜交，是對基礎(chǔ)的生物學(xué)和醫(yī)學(xué)概念的理解上有誤。

DeepTech：人猴嵌合囊胚研究成果引起熱議，大家關(guān)心這可能會涉及倫理問題，您怎么看？

季院士：在人類胚囊體外培育上，倫理問題客觀存在。但人猴嵌合胚的本質(zhì)是，把猴子胚胎作為人干細(xì)胞發(fā)育的環(huán)境，本質(zhì)上并未發(fā)生生殖嵌合，并不有悖相關(guān)倫理問題。隨著科技的發(fā)展，相信對一些研究倫理限定也會修訂，以適應(yīng)科學(xué)的發(fā)展。

圖丨類囊胚（來源：吳軍）

季維智院士多次表示， 在生物技術(shù)和醫(yī)學(xué)快速發(fā)展的今天，對人干細(xì)胞的研究，為研究人類發(fā)育、遺傳病提供依據(jù)，為解決需求巨大的器官移植這一現(xiàn)實(shí)性的醫(yī)學(xué)問題，提供解決辦法。

季維智院士還表示，利用非人靈長類研究生物醫(yī)學(xué)的前沿基礎(chǔ)科學(xué)問題和復(fù)雜疾病的機(jī)制有重要意義，最終將造福人類健康和發(fā)展。

異種嵌合囊胚突破之路

其實(shí)對于異種嵌合體，科學(xué)家們的探索從未停止。本次突破性研究進(jìn)展是人猴嵌合，而在此之前，動物間的異種嵌合研究也循序漸進(jìn)地進(jìn)行著。那么，該領(lǐng)域研究是一步步走向今天的呢？

2017 年 1 月，美國索爾克研究所 Juan Carlos Izpisúa Belmonte 和吳軍等人在 Cell 以 “Interspecies Chimerism with Mammalian Pluripotent Stem Cells” 為題發(fā)表其研究成果，研究團(tuán)隊成功培育出首個人 — 豬嵌合體胚胎，并在豬體內(nèi)存活發(fā)育約 3-4 周。雖然成功嵌合，但是其胚胎的嵌合效率并不高，“我猜測每 10 萬個豬細(xì)胞中可能只有不到 1 個人類細(xì)胞?！?吳軍說。

圖丨一個注入了人類干細(xì)胞、4 周大的豬胚胎（來源：索爾克研究所）

2019 年 11 月，中國科學(xué)院動物研究所干細(xì)胞再生醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院周琪院士、李偉和海棠課題組研究人員把猴子的胚胎干細(xì)胞在豬的胚胎中注射，進(jìn)而培育出 2 只 “豬猴嵌合體”，世界上首例 “豬猴嵌合體” 由此產(chǎn)生，并存活 1 周。其研究成果發(fā)表以 “Domesticated cynomolgus monkey embryonic stem cells allow the generation of neonatal interspecies chimeric pigs” 在 Protein ＆ Cell 上發(fā)表。

圖丨 “豬猴嵌合體” 相關(guān)研究文章截圖（來源：Protein ＆ Cell）

2020 年 12 月，吳軍及深圳華大生命科學(xué)研究院為主的科學(xué)家團(tuán)隊在 Cell Stem Cell 雜志上聯(lián)合發(fā)表題為《中間體多能干細(xì)胞賦予原始胚芽細(xì)胞規(guī)格的衍生》（“Derivation of Intermediate Pluripotent Stem Cells Amenable to Primordial Germ Cell Specification”）的論文，首次生成世界首例馬鼠嵌合胚胎，在多個物種中建立了具有 “Formative” 特征的穩(wěn)定干細(xì)胞系。