本文原載于《中華胃腸外科雜志》2017年第1期
2016年11月23日，NCCN在線發(fā)布了2017 V1版結(jié)腸癌和直腸癌臨床實(shí)踐指南[1]。和2016年V2版對比，還是出現(xiàn)了很多能改變臨床實(shí)踐的更新，本文就對主要更新解讀如下。
新版指南在'結(jié)腸癌長期生存的隨訪保健計(jì)劃' （Principles of Survivorship-Colorectal Long-term Follow-up Care）章節(jié)的'生活方式和健康咨詢'欄目里更新了推薦，'考慮低劑量阿司匹林' 。并在指南最后的'討論'文字稿部分專門增加了一個(gè)章節(jié)，'結(jié)直腸癌術(shù)后生存患者的二級化學(xué)預(yù)防' ，來闡述早期結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后推薦口服低劑量阿司匹林的相關(guān)內(nèi)容。
關(guān)于阿司匹林的防癌與抗癌效果，已經(jīng)關(guān)注了很多年，既往研究主要集中在結(jié)直腸腫瘤領(lǐng)域，關(guān)注阿司匹林在結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防領(lǐng)域的兩大作用：減少健康人群的結(jié)直腸癌發(fā)生率（一級預(yù)防）和降低結(jié)直腸癌根治術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（二級預(yù)防）。阿司匹林在結(jié)直腸癌二級預(yù)防的價(jià)值，2012年哈佛大學(xué)麻省總院的研究首次報(bào)道相關(guān)發(fā)現(xiàn)，指出這可能與PIK3CA基因突變有關(guān)，引發(fā)全球?qū)Υ说难芯繜岢?sup>[2]。2015年荷蘭Leiden大學(xué)醫(yī)學(xué)院在歐洲癌癥大會（ECC）上公布一項(xiàng)研究結(jié)果，認(rèn)為癌癥確診后常規(guī)服用阿司匹林能顯著改善整個(gè)消化道癌、尤其是結(jié)直腸癌患者的生存情況[3]。該研究納入1998—2011年間在癌癥確診后才開始服用阿司匹林和從未服用阿司匹林的兩個(gè)群體共9 538例患者，主要為結(jié)直腸癌（占67.7%），中位隨訪時(shí)間48.6月，結(jié)果顯示，服用阿司匹林對比未服用的患者來說，5年總生存率（OS）分別為75％比42%，提高了幾乎一倍；在各瘤種亞組分析發(fā)現(xiàn)，除了胰腺癌外，其他消化道癌瘤患者均從阿司匹林中獲益，其中結(jié)直腸癌的獲益最大。由新加坡國立癌癥中心牽頭、中國多家中心參與的ASCOLT研究（Clinicaltrial.gov ：NCT00565708）是該領(lǐng)域中最受關(guān)注的前瞻性國際多中心隨機(jī)對照研究（RCT），針對接受了至少4個(gè)月5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療（放療不限）的Ⅱ～Ⅲ期結(jié)直腸癌，標(biāo)準(zhǔn)治療結(jié)束以后，隨機(jī)接受阿司匹林200 mg/d或安慰劑治療，主要研究終點(diǎn)是3年無病生存率。期待這個(gè)研究能進(jìn)一步回答阿司匹林在結(jié)直腸癌防治中的價(jià)值問題。如果能得到證實(shí)，將會是里程碑式的進(jìn)展。
而在前瞻性RCT的結(jié)果尚未出來以前，NCCN就在指南里推薦，這也是很不尋常的，也說明業(yè)界對這個(gè)問題比較一致的看法。小小的百年神藥阿司匹林，能否在結(jié)直腸癌防治中發(fā)揮大大的作用？我們拭目以待。
轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的肝、肺等轉(zhuǎn)移瘤如果是初始可切除，可以有兩種治療策略：新輔助治療，然后手術(shù)切除，再術(shù)后輔助化療；或者直接手術(shù)切除，然后術(shù)后輔助化療。關(guān)于可切除疾病的術(shù)前新輔助治療的方案推薦，2004年貝伐單抗（Bev）被批準(zhǔn)用于mCRC治療以后，2005年NCCN指南就推薦FOLFOX/FOLFIRI Bev用于初始可切除mCRC的新輔助治療。2008年KRAS與EGFR單抗的關(guān)系被明確以后，2009年NCCN也推薦西妥昔單抗（Cet ）用于該領(lǐng)域KRAS野生型患者的治療。直到2016年，NCCN指南對于初始可切除mCRC的術(shù)前新輔助治療均維持同樣的推薦——兩藥化療±Bev或FOLFOX/FOLFIRI±Cet （KRAS/RAS野生型），即2017年以前的NCCN指南并不排斥靶向藥物用于初始可切除mCRC的術(shù)前新輔助治療。
事實(shí)上，該領(lǐng)域的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)是很少的。第1個(gè)前瞻性RCT研究是EPOC (EORTC 40983）研究，該研究表明初始可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，經(jīng)術(shù)前3個(gè)月的FOLFOX新輔助化療后再手術(shù)，對比直接手術(shù)，3年無進(jìn)展生存率（PFS）絕對值提高8.1% （P= 0.041）[4]。自此奠定了FOLFOX新輔助化療在初始可切除mCRC的地位，無論是NCCN還是ESMO（歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會）指南，均推薦對于絕大多數(shù)初始可切除mCRC（具有預(yù)后不良因素者），采用新輔助化療策略，首先可以縮小腫瘤、殺滅微小轉(zhuǎn)移灶，減少術(shù)后復(fù)發(fā)，改善生存；其次也可檢測藥物敏感性，為后續(xù)治療選擇提供依據(jù)；更重要的是，利用新輔助治療的時(shí)間來觀察腫瘤生物學(xué)行為，避免不必要的過度手術(shù)（EPOC研究里，新輔助化療組和直接手術(shù)組的無效手術(shù)比例分別為4.4％和10.6%[4]）。
基于EPOC研究的結(jié)果，業(yè)界開始了能否錦上添花的探索：在初始可切除mCRC的新輔助治療中探索聯(lián)合靶向治療的價(jià)值。在EGFR靶向治療領(lǐng)域，目前唯一的前瞻性三期RCT研究就是NEW EPOC研究，術(shù)前3個(gè)月的FOLFOX Cet對比FOLFOX新輔助化療，然后手術(shù)，術(shù)后再繼續(xù)3個(gè)月與術(shù)前治療相同的化療，研究期待西妥昔單抗能進(jìn)一步提高療效[5]。然而，事與愿違，研究結(jié)果是陰性的，Cet并沒帶來生存獲益，當(dāng)研究觀察到比預(yù)期要少一半的終點(diǎn)事件發(fā)生時(shí)，Cet組的PFS已經(jīng)呈現(xiàn)出顯著縮短（14.8月比24.2月；HR= 1.50，95% CI：1.00~ 2.25；P= 0.048）。因此，NCCN指南在2015年起就在相關(guān)部分指南增加了一條警示說明，'對于在潛在可切除的患者中使用FOLFOX Cet的研究結(jié)果仍有爭議' 。
而另一個(gè)靶向藥物Bev在該領(lǐng)域則至今尚未進(jìn)行過一個(gè)前瞻性隨機(jī)對照研究，報(bào)道的都是一些小型、單臂的Ⅱ期研究，顯示FOLFOX/CAPEOX甚至FOLFXIRI聯(lián)合Bev能取得很好的客觀緩解率。
從上可以看出，該領(lǐng)域一直沒有很好的前瞻性循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，尤其是靶向治療，而NCCN既往的'化療±靶向'的推薦，相信更多是基于把初始可切除轉(zhuǎn)移性疾病當(dāng)做'晚期疾病'中的一種特殊情況來看待，而不是基于循證醫(yī)學(xué)的推薦。因此，2017版NCCN指南中將該章節(jié)的推薦直接更新為'FOLFOX/CAPEOX (2A類證據(jù)，首選）或FOLFIRI (2B類證據(jù)）' ，刪除了靶向藥物的推薦，從表面上看，這是向循證醫(yī)學(xué)回歸，但事實(shí)上這是合理的嗎？
關(guān)于'初始可切除mCRC新輔助治療是否應(yīng)該使用靶向藥物'這個(gè)熱門話題，2016年是個(gè)戲劇性的一年，國際兩大主流指南ESMO和NCCN，一個(gè)向左，一個(gè)向右，分歧再起。ESMO剛剛在2016年7月7日發(fā)布的最新版mCRC指南中對靶向藥物松開了一個(gè)口子[6]，沒想到時(shí)隔幾個(gè)月，NCCN指南卻做出了截然不同的推薦。
也許是由于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的缺乏，既往的ESMO指南一直沒有推薦靶向藥物用于初始可切除mCRC的新輔助治療，直到2016年，ESMO指南在初始可切除mCRC圍手術(shù)期治療模式的選擇上，做了比較大的更改，明確提出要從'手術(shù)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)'和'腫瘤學(xué)預(yù)后因素'兩個(gè)維度進(jìn)行考量，見圖1；其中手術(shù)技術(shù)分為'容易切除'和'困難切除' 2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤學(xué)預(yù)后信息則分為'極好' 、'好'和'差' 3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，主要衡量參數(shù)涉及腫瘤生物學(xué)行為[6]。盡管指南認(rèn)為尚沒有明確的評判指標(biāo)，但目前最好的還是復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評分（CRS）的5個(gè)參數(shù)：轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目、轉(zhuǎn)移瘤大小、轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)的時(shí)間、原發(fā)瘤區(qū)域淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移及血CEA水平?？傮w來說，越容易切除、預(yù)后越好的腫瘤越不需要術(shù)前新輔助化療，比如CRS 0~ 1分患者；對于CRS 2分的中度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，屬于預(yù)后'好'組別，如EPOC研究里的主要群體，指南推薦FOLFOX術(shù)前新輔助化療；而對于CRS 3分及以上的高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，預(yù)后屬于'差'組別，此時(shí)ESMO指南不但推薦要新輔助化療，方案也不僅僅局限于FOLFOX單純化療了。2016版ESMO指南指出，'技術(shù)上容易切除但伴有1個(gè)或多個(gè)不良預(yù)后因素的mCRC，對于如何才是最佳的術(shù)前治療方案仍然不確定，但由于這些患者'治愈’的機(jī)會要小得多，因此，除了選擇EPOC研究中的FOLFOX方案以外，也可以考慮更加強(qiáng)烈的方案，比如兩藥細(xì)胞毒化療聯(lián)合靶向藥物，或FOLFOXIRI三藥化療±Bev' 。對于這條推薦，ESMO專家組給出的證據(jù)級別為V級，屬于最低等級的'未設(shè)對照的研究、病例報(bào)告或?qū)＜矣^點(diǎn)' ，但專家組對此的共識度卻是最高級別的（>75%），說明對于這個(gè)問題，盡管沒有前瞻性的證據(jù)，但在臨床實(shí)踐中已經(jīng)達(dá)成廣泛的業(yè)界共識。
因此，在2016版ESMO指南發(fā)布以后，筆者曾經(jīng)將此解讀為'ESMO新版指南給腫瘤內(nèi)科醫(yī)師在為初始可切除mCRC術(shù)前新輔助治療中應(yīng)用靶向藥物去掉了一直以來套在頭上的一個(gè)緊箍咒' ，當(dāng)我們都以為ESMO和NCCN逐漸趨于一致的時(shí)候，2017版NCCN指南卻給出如此相反的更新，那我們應(yīng)該如何來看這個(gè)問題呢？
我個(gè)人是更加支持ESMO指南的觀點(diǎn)，對于NCCN的這個(gè)更新，我覺得是要謹(jǐn)慎對待的。這事實(shí)上是'可切除'的標(biāo)準(zhǔn)問題。如果從'循證醫(yī)學(xué)證據(jù)'的角度出發(fā)，要仔細(xì)剖析'初始可切除mCRC'新輔助治療領(lǐng)域的證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)于'可切除'的標(biāo)準(zhǔn)，臨床研究和臨床實(shí)踐使用的標(biāo)準(zhǔn)從來都不是統(tǒng)一的，迄今為止，所有的以'手術(shù)切除'為主要目標(biāo)的臨床隨機(jī)對照研究，也許是為了研究設(shè)計(jì)、開展的方便，均把'可切除肝轉(zhuǎn)移'定義為'數(shù)目< 5個(gè)' ，比如EPOC研究里全部病例都是轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目≤ 4個(gè)，NEW EPOC研究里75%的病例也是< 4個(gè)的。因此，這樣的研究結(jié)果，當(dāng)要應(yīng)用到臨床實(shí)踐時(shí)，也要看適用的'可切除'病例是不是類似的？事實(shí)上，在臨床實(shí)踐中，或者NCCN指南中，討論的'可切除'往往是指單純技術(shù)上的可切除，也就是說，沒有考慮腫瘤學(xué)的因素，比如那些數(shù)目5個(gè)或更多的病例（ESMO指南中的'預(yù)后差’組別），只要技術(shù)上可切除，臨床實(shí)踐中也被視為'可切除' ，而這些病例要是放在臨床研究中，卻屬于'不可切除'病例。因此，將EPOC和NEW EPOC的結(jié)果完全套用于這些'預(yù)后差’的可切除病例，顯然是不合理的。
事實(shí)上，國際知名的歐洲結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移專家Adam教授及其團(tuán)隊(duì)就將'結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)禁忌證'分為'技術(shù)禁忌證（有絕對和相對之分）'和'腫瘤學(xué)禁忌證（都是相對）'兩大類別，腫瘤學(xué)禁忌證的其中一條就是'轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目≥5個(gè)' [7]。在2016版ESMO指南里就采納了這個(gè)觀點(diǎn)。
總之，關(guān)于'初始可切除mCRC圍手術(shù)期治療策略'這個(gè)話題，我個(gè)人不贊同NCCN對于在新輔助化療中完全刪除靶向藥物的更新，我強(qiáng)烈建議采信ESMO指南的觀點(diǎn)來看待這一問題，一定要從'技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)'和'預(yù)后信息'兩個(gè)維度來參考決策，對于預(yù)后很差的技術(shù)上'可切除' mCRC，術(shù)前新輔助治療不應(yīng)該排除靶向藥物。
2017版NCCN指南更新了RAS野生型mCRC一線靶向治療的推薦，將抗EGFR靶向藥物（Cet和帕尼單抗）在一線治療中的使用'僅限于原發(fā)瘤位于左半結(jié)腸者' ，并在指南最后面的'討論'部分專門增加了一個(gè)章節(jié)'原發(fā)腫瘤部位的價(jià)值'來闡述。這是近年來一個(gè)很重大的更新，我個(gè)人甚至認(rèn)為是里程碑式的，它的到來，既是情理之中，又出乎意料之外，也必將引起業(yè)界的熱烈討論。
為何是情理之中的更新呢？關(guān)于原發(fā)瘤部位在mCRC治療決策中的作用，也就是業(yè)界統(tǒng)稱的'mCRC左右半之爭'是2015—2016年度結(jié)直腸癌領(lǐng)域最熱門的話題之一。首先明確了的一個(gè)觀點(diǎn)就是，腫瘤部位是Ⅲ～Ⅳ期結(jié)直腸癌獨(dú)立的的預(yù)后因素，右半結(jié)腸癌預(yù)后顯著差于左半結(jié)腸和直腸，與治療手段無關(guān)。其次，原發(fā)瘤位于右半結(jié)腸是EGFR靶向治療的負(fù)性療效（即療效不佳或無效）預(yù)測指標(biāo)，這一點(diǎn)才是2017版NCCN指南更新的主要原因。
左右半結(jié)腸在胚胎起源、解剖學(xué)供應(yīng)、腫瘤的臨床表現(xiàn)等諸多方面均是不同的，很早以前就有學(xué)者提出'結(jié)腸'并不是同一個(gè)器官。左右半結(jié)腸如何劃分呢？目前國際上并沒有明確定義，從解剖學(xué)血液供應(yīng)的角度看，分界點(diǎn)應(yīng)該選取在橫結(jié)腸近脾曲的左側(cè)1/3處；在mCRC原發(fā)瘤部位的研究中，絕大多數(shù)選取了脾曲為分界點(diǎn)。
左半與右半結(jié)腸胚胎學(xué)起源的不同，導(dǎo)致了背后分子生物學(xué)特征的差異，或許這才是左、右半結(jié)腸癌差異的主要'元兇' 。目前的研究顯示，兩種基因突變通路與結(jié)腸腫瘤發(fā)生的部位明顯相關(guān)：左半結(jié)腸癌與抑癌基因（例如APC、P53、SMAD4）的失活和KRAS基因突變等相關(guān)；而右半結(jié)腸癌則與癌基因的激活、BRAF基因突變、CpG島甲基化表型（CIMP ）、MLH1基因的甲基化失活及MSI陽性表達(dá)等相關(guān)。結(jié)直腸癌分子特征共識分型（CMS）中，右半結(jié)腸癌主要是預(yù)后差的CMS 1和CMS 3型，占大約70%[8]。那么，這種隱藏在解剖部位表象下的分子特征差異是否會對治療效果產(chǎn)生影響呢？
近年來越來越多的回顧性分析顯示，mCRC靶向治療中，腫瘤部位也許是一個(gè)重要的療效預(yù)測因素。表1列出了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌接受目前主要兩類靶向治療抗EGFR單抗（Cet或帕尼單抗）或抗VEGF單抗（Bev）治療的患者中，原發(fā)瘤部位與療效關(guān)系的回顧性分析數(shù)據(jù)[9,10,11,12,13]。從這些數(shù)據(jù)可以看出，Bev用于mCRC的療效也許與原發(fā)腫瘤部位沒有關(guān)系，Loupakis等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤部位與是否使用Bev這兩個(gè)因素均為OS的獨(dú)立預(yù)后因素；對這兩個(gè)因素與OS、PFS及客觀緩解率（ORR）的交互檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗的療效與部位均不存在交互關(guān)系（均P > 0.29）。從表1中所示另外在幾項(xiàng)抗EGFR和抗VEGF頭對頭比較研究中，還可以看到Bev在左、右半腫瘤中的獲益均是穩(wěn)定的。但抗EGFR靶向治療的療效和腫瘤部位就存在很明顯的關(guān)系，在左半結(jié)腸中，不管是Cet還是帕尼單抗，與單純化療或化療聯(lián)合Bev的治療對比，抗EGFR均能帶來顯著獲益；反之，在右半結(jié)腸，與單純化療相比，抗EGFR靶向治療的獲益則明顯減少或不能獲益；Bev在右半的獲益顯著高于EGFR單抗。
這些現(xiàn)象提示，即使RAS野生型的右半結(jié)腸癌，從抗EGFR靶向治療中的獲益明顯減少，或者也許根本不能獲益。這肯定與背后的分子事件有關(guān)，前面的闡述已經(jīng)知道，右半結(jié)腸癌中富集的BRAF突變、過甲基化、HER2過表達(dá)等分子事件，都是代表著對EGFR單抗耐藥的因素，但就算排除這些目前已知的分子事件以后，也還是不能完全解釋腫瘤部位對療效的影響。因此，可以假設(shè)，是否原發(fā)瘤部位背后還隱藏著一條或多條目前尚未發(fā)現(xiàn)的、獨(dú)立于RAS/RAF通路的、對EGFR靶向治療耐藥的分子通道呢？在沒有完全明確以前，也許可以把原發(fā)瘤部位作為抗EGFR單抗負(fù)性療效預(yù)測的一個(gè)替代標(biāo)志物。
2017版NCCN指南的更新，正是基于上述發(fā)現(xiàn)及假說，認(rèn)為即使是RAS野生型，右半mCRC也不能從抗EGFR靶向治療中獲益，或生存獲益很微弱。在近2年的全球主流會議如ASCO和ESMO年會上，原發(fā)瘤部位的問題都備受關(guān)注，尤其是2016年10月剛剛結(jié)束的ESMO年會，更是專門舉辦了一個(gè)專場來對此進(jìn)行討論。可以說，已經(jīng)向業(yè)界傳遞出了足夠的信息：是時(shí)候在mCRC靶向治療決策中考慮原發(fā)瘤部位的因素了。所以，這個(gè)時(shí)候NCCN首次以指南的形式來回應(yīng)這個(gè)話題，這就是情理之中的事了，'mCRC左右半之爭'終于寫進(jìn)指南。
那么，為何又說這次的NCCN指南更新又是'意料之外'呢？這主要是是指本次更新的具體內(nèi)容，僅僅針對右半mCRC來限定了抗EGFR靶向藥物的使用，卻沒對左半mCRC的靶向選擇給出傾向性建議。我相信這也將是最有爭議的地方。對于這個(gè)更新的理解，核心是兩個(gè)信息：
第一，是不是EGFR單抗不能用于右半mCRC的治療了NCCN指南的原文是在抗EGFR單抗的地方加了后置定語'僅限于左半結(jié)腸腫瘤' （left-sided tumors only），從字面上理解，似乎是指EGFR單抗不能在RAS野生型右半mCRC中應(yīng)用了。我的理解，本意上NCCN也許是想做此推薦的，因?yàn)閺?a target='_blank' rid='T1'>表1和NCCN指南最后的討論部分專門增加的文字闡述可以看出，指南初步認(rèn)為'右半原發(fā)瘤部位也許是EGFR單抗的另外一個(gè)負(fù)性療效預(yù)測替代標(biāo)志物' ，如果這一點(diǎn)未來能被證實(shí)，那么，'原發(fā)瘤位于右半'將會被當(dāng)做RAS突變之外的另一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)來排除EGFR單抗的使用。
但起碼在2017版NCCN指南中，我個(gè)人認(rèn)為還不完全是這個(gè)意思。首先，這個(gè)'僅限于左半腫瘤'的限定僅用于一線治療，在二線及后續(xù)治療中，對EGFR單抗的使用是沒有限制原發(fā)瘤部位的，RAS野生型右半mCRC在二線以后還是可以使用EGFR單抗的，這在文字討論部分已經(jīng)說得很清楚。其次，我們不應(yīng)該忘記的背景是，NCCN指南對于mCRC的一線推薦，其基本常識就是化療＋靶向是mCRC的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，或者說，這種推薦基于將'化療＋Bev'來作為基準(zhǔn)對照后給出的，對于和單純化療相比的情況，數(shù)據(jù)也是很不充分的。
第二，沒有強(qiáng)調(diào)左半mCRC中靶向藥物選擇的傾向性。從表1中的數(shù)據(jù)可以看出，在左半mCRC中，不管是和單純化療相比，還是和Bev相比，EGFR單抗都顯示出顯著的生存獲益，那么，NCCN指南在強(qiáng)調(diào)右半腫瘤中EGFR單抗可能沒效的情況下，為何對于左側(cè)腫瘤，不傾向性優(yōu)先推薦EGFR單抗呢？2017版NCCN指南'只說右不提左'的做法，也許會招來業(yè)界'不客觀、不公正'的質(zhì)疑之聲，搞不好將會是繼2010年錯(cuò)誤刪除FOLFOX Cet組合后的又一次會引起軒然大波的更新事件。
以下幾點(diǎn)背景常識也許有助于理解NCCN的這個(gè)更新。
在美國，Bev是國家醫(yī)保覆蓋的mCRC一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，而且，Bev相比Cet，耐受性更好、生活質(zhì)量更高、費(fèi)用更加低廉，因此，在美國Bev是mCRC患者廣泛使用的靶向藥物。另外，從Cet與Bev兩個(gè)單抗的療效差異來看，在右半的差異要大于左半的差異，這個(gè)是事實(shí)。如果來看頭對頭研究結(jié)果，F(xiàn)IRE-3研究中，左半mCRC中Cet對比Bev的OS獲益占優(yōu)，HR為0.63；右半mCRC的HR為1.44，Bev占優(yōu)（如果轉(zhuǎn)化為Bev對比Cet，HR將是0.56，小于左側(cè)的0.63）[11]。CALGB/SWOG 80405研究的結(jié)果也是一樣，Cet對比Bev，總體生存的HR在左半是0.77，右半是1.36，后者轉(zhuǎn)換為Bev對Cet的HR是0.64，也小于左側(cè)[12]。說明在右側(cè)腫瘤中，Bev對于Cet的相對獲益要大于左側(cè)腫瘤中Cet對于Bev的相對獲益。
2016年ASCO年會，CALGB/SWOG 8045的主要研究者Venook教授[14]口頭報(bào)告了左右半mCRC的對比數(shù)據(jù)，當(dāng)時(shí)的結(jié)論'現(xiàn)有數(shù)據(jù)支持在RAS野生型的右半mCRC中使用Bev' ?，F(xiàn)場聽眾提問'為何結(jié)論里不提左側(cè)mCRC的問題？是否優(yōu)選Cet治療？' ，當(dāng)時(shí)Venook教授的回答，大意是因?yàn)檫@些數(shù)據(jù)表明，右半腫瘤對于EGFR單抗很可能是'無效' ，而在左邊，數(shù)據(jù)表明兩個(gè)單抗都是有效的，只是EGFR單抗的療效要優(yōu)于Bev，但是，差別不是那么的大；而且，一個(gè)具體方案的選擇，除了療效，還看其他很多方面的東西。Venook教授同時(shí)也是NCCN結(jié)直腸癌指南的專家組主席，他的觀點(diǎn)應(yīng)該說在美國結(jié)直腸癌領(lǐng)域里具有普遍性。也就是說，基于這些數(shù)據(jù)，Cet與Bev在左半mCRC的療效差異還沒有大到足以使NCCN專家組優(yōu)先推薦Cet。如果再考慮到bev在美國是被納入醫(yī)保的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物、耐受性更好等客觀因素，NCCN指南在左半mCRC治療中將這兩個(gè)靶向藥物做同等級別來推薦，也就不奇怪了。
對于中國的臨床醫(yī)生，是否會完全采信NCCN的這一策略，相比肯定會存有很大爭議。我個(gè)人觀點(diǎn)是，首先應(yīng)該承認(rèn)在左側(cè)mCRC中Cet療效優(yōu)于Bev這一不爭的事實(shí)，然后再結(jié)合毒性、患者意愿和治療花費(fèi)等其他元素來綜合考慮，總體來說，從療效角度還是會優(yōu)先推薦Cet用于左側(cè)mCRC的治療。
總之，近幾年內(nèi)，該話題會持久成為晚期腸癌治療中備受關(guān)注的熱點(diǎn)，相信也必將對我們的臨床實(shí)踐產(chǎn)生影響。對于2017版NCCN指南的更新，盡管仍有不盡人意之處，但它仍然是具有劃時(shí)代的意義，應(yīng)該歡迎。接下來就等著看ESMO指南會怎樣來看部位的問題，何時(shí)會納入指南？會如何推薦，會不會更含蓄一些：右半說得沒那么絕對，左半也有些對EGFR的傾向性？拭目以待。
2017版NCCN指南中，首次將免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1單抗Pembrolizumab（默沙東公司，商品名Keytruda）和Nivolumab（施貴寶公司，商品名Opdivo）推薦用于具有dMMR/MSI-H分子表型mCRC的末線治療。
2015年6月的ASCO年會，是mCRC免疫治療迎來突破性進(jìn)展的時(shí)候。會議公布了一項(xiàng)抗PD-1（程序性死亡受體）免疫治療的研究結(jié)果——NCT01876511。該研究旨在探索MMR （錯(cuò)配修復(fù)）基因狀態(tài)指導(dǎo)下的抗PD-1免疫治療在晚期癌癥的價(jià)值。該Ⅱ期臨床研究納入已經(jīng)接受目前所有標(biāo)準(zhǔn)治療后失敗的晚期病例，根據(jù)MMR狀態(tài)將患者分為3組：MMR突變（dMMR）的結(jié)直腸癌，MMR正常（pMMR）的結(jié)直腸癌，dMMR的其他腫瘤，給予抗PD-1免疫治療藥物pembrolizumab治療。主要研究終點(diǎn)是20周時(shí)的免疫相關(guān)的ORR （irORR）和免疫相關(guān)的PFS(irPFS ），結(jié)果顯示，dMMR結(jié)直腸癌、pMMR結(jié)直腸癌和dMMR其他腫瘤3組的20周irORR分別為40%、0和71%；20周irPFS分別為78%、11％和67%；dMMR組的中位PFS和中位OS均尚未達(dá)到，而pMMR結(jié)直腸癌組的irPFS期和irOS期則分別僅為2.2月（HR=0.103，P < 0.001）和5.0月（HR= 0.216，P= 0.02）。ASCO大會公布結(jié)果的當(dāng)天，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表了研究全文，足見其里程碑式的價(jià)值[15]。2016年ASCO年會報(bào)告中，該研究擴(kuò)大了dMMR結(jié)直腸癌組樣本數(shù)（從11例擴(kuò)大到28例），結(jié)果相似，irORR高達(dá)57%，中位irPFS和irOS均未達(dá)到[16]。
該研究第一次通過MMR基因狀態(tài)篩選富集了對PD-1免疫治療有效的mCRC。dMMR與免疫治療的關(guān)聯(lián)可能通過以下途徑實(shí)現(xiàn)：（1 ）dMMR引起的MSI誘發(fā)了更多的基因突變，從而產(chǎn)生新生抗原；（2）這些新生抗原由于結(jié)構(gòu)異常而更容易被機(jī)體自身免疫系統(tǒng)識別，啟動抗腫瘤免疫；（3）腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制因子激活了T細(xì)胞的PD-1/PD-L1通路，使T細(xì)胞活性受到抑制；（4）阻斷PD-1/PD-L1通路可以解除免疫抑制狀態(tài)，使免疫系統(tǒng)得以全面對腫瘤細(xì)胞展開攻擊，最終實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的清除。
2017版NCCN指南關(guān)于免疫治療的更新，似乎來得遲了一些，我曾經(jīng)以為在2016年版的NCCN指南里就應(yīng)該更新這個(gè)推薦，但遺憾的是，僅在'討論'部分涉及這個(gè)話題，在指南的流程圖治療推薦中并沒有出現(xiàn)PD-1單抗的身影。好在2017年，它終于來了！
該研究的重要性不但為正陷于治療困境中的mCRC帶來了突破性進(jìn)展，還在于它開啟了免疫治療的另一個(gè)新思路——基于基因／標(biāo)志物富集的'精準(zhǔn)'免疫治療。我們已經(jīng)知道，不是所有癌癥或某一癌癥的所有患者均對免疫治療有效，如何富集有效人群，是接下來我們所面臨的問題。盡管dMMR結(jié)直腸癌免疫治療取得了突破性進(jìn)展，但遺憾的是，dMMR腫瘤的比例是極少的，在mCRC中僅占5%～8%，對于占絕大多數(shù)比例的pMMR患者，如何提高療效，尋找其他的療效預(yù)測標(biāo)志物，仍然是個(gè)艱巨的任務(wù)。
以上這四大塊內(nèi)容，就是筆者認(rèn)為2017年NCCN指南最重要的更新，是可以改變現(xiàn)有臨床實(shí)踐的。
參考文獻(xiàn)（略）
（收稿日期：2016-12-01）
（本文編輯：汪挺 ）
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