文章來源:中華消化雜志, 2019,39(3)
作者: 劉占舉, 王曉蕾.
摘要
隨著腸黏膜免疫病理學(xué)發(fā)病機(jī)制研究的深入，生物制劑為IBD的臨床治療帶來了新的曙光，主要包括靶向阻斷在腸黏膜炎癥反應(yīng)發(fā)生過程中的各種促炎癥細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-12/IL-23)的生物學(xué)效應(yīng)，以及抑制激活的白細(xì)胞向腸黏膜遷移(如整合素α4β7)。現(xiàn)就當(dāng)前針對IBD開展的各種生物制劑臨床應(yīng)用進(jìn)行總結(jié)和闡述，希望對廣大臨床工作者有所幫助。
IBD包括CD和UC，是發(fā)生于胃腸道的原因不明的慢性非特異性炎癥性疾病。其發(fā)病機(jī)制不明，主要是基因易感人群在特定環(huán)境條件下，腸黏膜免疫系統(tǒng)對腸道微生物抗原產(chǎn)生的異常免疫應(yīng)答，引起的腸道炎癥損傷。因此，腸黏膜組織固有層內(nèi)免疫細(xì)胞異常激活在IBD發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用[1,2,3]，其中CD主要以Th1(干擾素-γ、TNF-α)介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，而UC主要以Th2(IL-5、IL-13)炎癥反應(yīng)為主。此外，Th17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(T regulatory cell，Treg)在腸道炎癥的發(fā)生中也有重要影響。
由于疾病發(fā)生涉及多種免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞，以及復(fù)雜的免疫反應(yīng)，所以為開發(fā)IBD靶向藥物治療提供了線索?？筎NF-α單克隆抗體[英夫利西單克隆抗體(infliximab, IFX)]是最早成功地應(yīng)用于治療IBD的生物制劑，靶向獲得性免疫系統(tǒng)的過度激活，促進(jìn)黏膜愈合，將IBD的治療目標(biāo)由控制癥狀上升為'達(dá)標(biāo)治療(treat-to-target)'，極大地改善了患者預(yù)后。盡管抗TNF-α制劑在許多患者的治療上獲得成功，但僅不足2/3的患者能獲得緩解，還有許多患者對藥物失去應(yīng)答[4]，而IBD病程的遷延和終生復(fù)發(fā)的傾向促使需要不斷研發(fā)新的藥物。
新型生物制劑的開發(fā)主要基于IBD發(fā)病的免疫病理生理機(jī)制，主要針對腸黏膜組織內(nèi)T淋巴細(xì)胞的激活及其產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子。除抑制獲得性免疫應(yīng)答外，尚有促進(jìn)IBD患者固有免疫系統(tǒng)和阻斷白細(xì)胞向腸黏膜浸潤的新型藥物。與小分子抑制劑藥物相比，生物制劑具有高效、高選擇性且毒性極低的優(yōu)勢，其局限性在于存在免疫原性、價(jià)格昂貴和半衰期較長，導(dǎo)致臨床長期應(yīng)用時(shí)必須面對其局限性帶來的種種問題，如藥物失應(yīng)答、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重等。但開展針對免疫細(xì)胞的靶向免疫治療近年來方興未艾，目前的生物制劑主要針對靶向促炎細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-12/IL-23)和白細(xì)胞向腸道遷移[如整合素(integrin)、黏附分子]。現(xiàn)對近年IBD治療中的新型生物制劑進(jìn)行總結(jié)。
TNF主要由單核巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，通過刺激細(xì)胞間黏附分子表達(dá)，增加白細(xì)胞在炎癥局部的聚集和活化，促使IL-1、IL-6生成以增強(qiáng)、放大炎癥級聯(lián)反應(yīng)，刺激成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放組織降解酶，誘導(dǎo)上皮間緊密連接分解和腸上皮細(xì)胞凋亡，破壞腸黏膜的屏障作用，引起腸黏膜損害[5,6]。
近年來，抗TNF-α制劑已廣泛應(yīng)用于IBD的治療，并取得了顯著療效，但其誘導(dǎo)臨床和黏膜緩解的機(jī)制未完全明確。既往研究發(fā)現(xiàn)抗TNF-α制劑可有效阻斷組織和外周血循環(huán)中的TNF-α，誘導(dǎo)激活的T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞凋亡，降低促炎細(xì)胞因子水平；同時(shí)可以誘導(dǎo)參與組織修復(fù)的替代激活的巨噬細(xì)胞(即M2細(xì)胞)和Treg形成，以及參與黏膜組織愈合等。另外，近期還發(fā)現(xiàn)抗TNF-α制劑可誘導(dǎo)CD患者Th22的增殖分化，上調(diào)腸黏膜IL-22的產(chǎn)生，從而促進(jìn)腸上皮屏障的修復(fù)[7]。
抗TNF-α制劑的作用特點(diǎn)是起效快，對腸道病變和腸外表現(xiàn)療效好。雖有增加嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)，但比糖皮質(zhì)激素要低得多；引起惡性腫瘤和淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)亦比免疫抑制劑低。其他不良反應(yīng)如免疫反應(yīng)介導(dǎo)的輸液反應(yīng)、皮膚病變、關(guān)節(jié)炎，以及脫髓鞘病變雖有時(shí)發(fā)生，但通常停藥后可自限，或相對少見。目前在臨床上主要有以下4種抗TNF-α制劑：
1．IFX：
IFX在中國上市已10年余，是目前唯一應(yīng)用于治療IBD的生物制劑，為人鼠嵌合型單克隆免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig)G1抗體，通過Fc段介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的補(bǔ)體結(jié)合作用誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生抗體依賴的細(xì)胞毒作用，迅速減少炎癥部位的細(xì)胞浸潤程度。IFX對活動期CD的誘導(dǎo)緩解和維持治療、促進(jìn)CD合并瘺管的愈合、預(yù)防緩解期CD的復(fù)發(fā)、預(yù)防CD合并瘺管閉合后的復(fù)發(fā)，以及重癥活動期UC的治療均有較好的安全性和療效[8,9]，目前已得到廣泛的臨床應(yīng)用。
2．阿達(dá)木單克隆抗體(adalimumab)：
與IFX的人鼠嵌合型抗體不同，阿達(dá)木單克隆抗體是一種人源化IgG1的抗TNF-α單克隆抗體，通過活化補(bǔ)體和發(fā)揮抗體介導(dǎo)的補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用應(yīng)用于CD和UC的治療。與IFX靜脈滴注的給藥方式相比，阿達(dá)木單克隆抗體每2周皮下給藥更方便，且劑量與患者體質(zhì)量無關(guān)(標(biāo)準(zhǔn)維持劑量為40 mg)，其誘導(dǎo)緩解率和4周時(shí)的臨床反應(yīng)率均優(yōu)于安慰劑(分別為36%比12%, 59%比37%), 26周和56周的臨床緩解率、瘺管閉合率亦優(yōu)于安慰劑(分別為40%比17%, 36%比12%)[10,11]，但阿達(dá)木單克隆抗體對肛瘺的療效不及IFX。
3．塞妥珠單克隆抗體(certolizumab pegol)：
塞妥珠單克隆抗體是一種人源化聚乙二醇修飾的直接靶向TNF-α Fab′抗體片段的抗體，僅應(yīng)用于CD的治療。如阿達(dá)木單克隆抗體一樣，其以固定劑量(標(biāo)準(zhǔn)劑量為400 mg)進(jìn)行皮下注射；但與阿達(dá)木單克隆抗體不同的是，其標(biāo)準(zhǔn)維持劑量僅需每4周1次，而阿達(dá)木單克隆抗體為每2周1次。與安慰劑相比，塞妥珠單克隆抗體治療6周誘導(dǎo)緩解的臨床反應(yīng)率優(yōu)于安慰劑(37%比26%),維持緩解的臨床反應(yīng)率(62%比34%)、治療26周的臨床緩解率(48%比29%)和瘺管閉合率(36%比17%)均優(yōu)于安慰劑組。根據(jù)克羅恩病內(nèi)鏡嚴(yán)重程度指數(shù)(Crohn′s disease endoscopic index of severity，CDEIS)<6為標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)鏡下黏膜緩解率為27%，8%的患者在54周時(shí)黏膜愈合且無潰瘍[12]。
4．戈利木單克隆抗體(golimumab)：
戈利木單克隆抗體是一種人源化的IgG1單克隆抗體，直接靶向TNF-α，僅應(yīng)用于UC的治療，皮下注射固定劑量(標(biāo)準(zhǔn)維持劑量為每4周100 mg)進(jìn)行給藥。在UC治療上，與安慰劑比較，IFX的誘導(dǎo)緩解率較阿達(dá)木單克隆抗體和戈利木單克隆抗體高[13]。在CD治療上，IFX、阿達(dá)木單克隆抗體和塞妥珠單克隆抗體3種抗TNF-α制劑的誘導(dǎo)緩解率均高達(dá)58.5%～64.1%，維持緩解率(39.0%～47.9%)和完全緩解率(22.8%～30.7%)的療效相似。但近年來也有對IFX或阿達(dá)木單克隆抗體治療失敗的CD患者使用戈利木單克隆抗體治療，超過一半(55.8%)患者有臨床反應(yīng)，且安全性較好[14]。
上述4種抗TNF-α單克隆抗體制劑的適應(yīng)證選擇指征見表1。
我院經(jīng)過場景分析、環(huán)節(jié)拆解和流程規(guī)劃，實(shí)現(xiàn)貫穿患者轉(zhuǎn)運(yùn)、麻醉、術(shù)中用藥、術(shù)后復(fù)蘇和鎮(zhèn)痛等全過程的信息升級，信息系統(tǒng)的建設(shè)過程覆蓋每一環(huán)節(jié)(圖1)。
(一)患者轉(zhuǎn)運(yùn)：
手術(shù)過程中患者轉(zhuǎn)運(yùn)頻繁發(fā)生，包括從病區(qū)向手術(shù)室的轉(zhuǎn)運(yùn)、從手術(shù)室向術(shù)后復(fù)蘇室的轉(zhuǎn)運(yùn)、復(fù)蘇室向病區(qū)的轉(zhuǎn)運(yùn)。每一轉(zhuǎn)運(yùn)環(huán)節(jié)，以掃描腕帶條碼的方式，在掌上電腦上進(jìn)行床旁記錄，系統(tǒng)進(jìn)行地點(diǎn)合法性和時(shí)間邏輯判斷，以病區(qū)-手術(shù)間-復(fù)蘇室-病區(qū)/監(jiān)護(hù)室的轉(zhuǎn)運(yùn)邏輯進(jìn)行，并且結(jié)合該手術(shù)室當(dāng)日計(jì)劃，杜絕未計(jì)劃手術(shù)患兒發(fā)生錯(cuò)誤的手術(shù)轉(zhuǎn)運(yùn)。
在轉(zhuǎn)運(yùn)前，系統(tǒng)根據(jù)外科手術(shù)的需要，自動核查必要的術(shù)前檢查完成狀況，如外科手術(shù)前必須的凝血功能、肝腎功能等檢查的報(bào)告齊全情況，并將異常情況自動通知醫(yī)護(hù)人員。轉(zhuǎn)運(yùn)交接時(shí)采用了包含患者一般情況、現(xiàn)狀、評估、計(jì)劃的結(jié)構(gòu)化標(biāo)準(zhǔn)表單。
(二)手術(shù)安全核查：
手術(shù)中的三方核對是保證正確的患者、正確的手術(shù)、正確的部位的重要環(huán)節(jié)。在手術(shù)開始前進(jìn)行安全核查(timeout)，護(hù)士掃描患兒腕帶上的二維碼以確認(rèn)身份，床旁進(jìn)行安全核查并記錄。在開始一臺麻醉前，必須正確掃描患者的腕帶二維碼，才能啟動該患者的麻醉記錄。
(三)用藥監(jiān)管：
針對手術(shù)室內(nèi)患者用藥管理，本系統(tǒng)從術(shù)前帶入藥、術(shù)中手術(shù)麻醉用藥、術(shù)后帶出藥以及術(shù)后鎮(zhèn)痛用藥4個(gè)方面進(jìn)行升級和流程再造，以促進(jìn)用藥安全。①病區(qū)帶入手術(shù)室使用的藥物：在病區(qū)醫(yī)師下醫(yī)囑、藥師審方后統(tǒng)一配送至病區(qū)，具有唯一藥品二維碼。麻醉系統(tǒng)掃描藥物二維碼，核查藥物和患者的正確性、有效性，并自動記錄。②術(shù)中麻醉藥品：由麻醉醫(yī)師自行取用，系統(tǒng)支持以掃描藥品瓶體上所貼品種標(biāo)識碼自動讀入藥品名稱，由醫(yī)師錄入劑量后再執(zhí)行，并自動記錄在麻醉記錄單。③手術(shù)室?guī)С龅撵o脈用藥：需帶出手術(shù)室繼續(xù)使用的靜脈用藥，應(yīng)在麻醉系統(tǒng)中打印該藥品的唯一標(biāo)簽進(jìn)行標(biāo)識。術(shù)后病區(qū)護(hù)士通過掃描標(biāo)簽上的二維碼進(jìn)行接收、巡回，并登記補(bǔ)液結(jié)束時(shí)間，實(shí)現(xiàn)藥品全程監(jiān)管。④鎮(zhèn)痛用藥(術(shù)后自控鎮(zhèn)痛)：由麻醉醫(yī)師在系統(tǒng)中建立鎮(zhèn)痛計(jì)劃，麻醉護(hù)士打印含二維碼的鎮(zhèn)痛藥品標(biāo)簽，并完成沖配。在使用術(shù)后鎮(zhèn)痛(鎮(zhèn)痛泵)時(shí)，需要掃描患者腕帶和鎮(zhèn)痛藥品標(biāo)簽，匹配無誤后記錄在系統(tǒng)中，確?；颊呤褂谜_的鎮(zhèn)痛藥物。后續(xù)通過掃描鎮(zhèn)痛藥品標(biāo)簽進(jìn)行管理和隨訪，實(shí)現(xiàn)全程監(jiān)管。
(四)手術(shù)器械清點(diǎn)和衛(wèi)生耗材全程追管理：
每一個(gè)手術(shù)器械包在中心供應(yīng)室打包后即賦予唯一條碼，此包器械的內(nèi)容、打包、消毒、使用、使用清點(diǎn)、回收清洗全部節(jié)點(diǎn)均被記錄，能追蹤每一個(gè)器械包的流轉(zhuǎn)過程和當(dāng)前位置。手術(shù)中護(hù)士通過掌上電腦掃描器械包的條碼錄入器械包內(nèi)容，并和器械護(hù)士一同清點(diǎn)、實(shí)時(shí)記錄。系統(tǒng)能協(xié)助發(fā)現(xiàn)任一清點(diǎn)不一致的器械，及時(shí)提示。術(shù)中針線紗布等敷料的用量也實(shí)時(shí)記錄，后續(xù)用于手術(shù)用敷料耗材的成本管理。
醫(yī)用植入性醫(yī)療器械直接涉及患者安全，我們建立了全周期的植入物管理追蹤系統(tǒng)，做到'一物一碼'。通過實(shí)時(shí)掃碼登記，每一件植入性醫(yī)療器械從入庫開始到使用后隨訪，實(shí)現(xiàn)全周期閉環(huán)管理。
1．抗IL-12/IL-23(p40亞基)單克隆抗體：
ustekinumab是人源化IgG抗體，結(jié)合細(xì)胞因子IL-12/IL-23 p40亞基。目前僅適用于CD治療，對UC的應(yīng)用仍在臨床試驗(yàn)中。根據(jù)患者體質(zhì)量進(jìn)行靜脈注射給藥，再以固定劑量90 mg每8周進(jìn)行皮下注射。ustekinumab的治療效應(yīng)主要是阻斷了IL-23而非IL-12。全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-wide associated study, GWAS)顯示CD與IL-23受體基因之間具有高度相關(guān)性。IL-23對胃腸道Th17的增殖和穩(wěn)定起關(guān)鍵作用，IL-23在Th17反應(yīng)和IBD中發(fā)揮了重要作用，而幼稚T淋巴細(xì)胞對IL-23無反應(yīng)。ustekinumab對抗TNF-α單克隆抗體治療失反應(yīng)或不耐受(UNITI-1國際多中心臨床試驗(yàn))、免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素治療失敗或不耐受但抗TNF-α未曾失敗的CD患者(UNITI-2國際多中心臨床試驗(yàn))誘導(dǎo)期靜脈給藥(130 mg或6 mg/kg) 6周時(shí)的臨床反應(yīng)率明顯優(yōu)于安慰劑組(UNITI-1試驗(yàn)中分別為34.3%、33.7%和21.5%；在UNITI-2試驗(yàn)中分別為51.7%、55.5%和28.7%)；維持緩解期皮下給藥(90 mg，每8周或每12周)，44周時(shí)的臨床緩解率(分別為53.1%和48.8%)明顯優(yōu)于安慰劑組(35.9%)。ustekinumab的不良事件發(fā)生率為3%～7%，與所有臨床試驗(yàn)中治療組的發(fā)生率相似，無PML發(fā)生[19]。
2．IL-23(p19亞基)單克隆抗體：
① risankizumab單克隆抗體是一種特異性結(jié)合IL-23 p19亞基的單克隆抗體，可以選擇性抑制IL-23活性。IL-23是CD炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵介質(zhì)，其IL-23受體結(jié)合導(dǎo)致Janus激酶2(JAK2)和酪氨酸激酶2(tyrosine kinase 2，Tyk2)激活，進(jìn)一步引起其他促炎癥細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄，最終使CD4＋ T淋巴細(xì)胞分化為促炎的Th17，對腸道內(nèi)的細(xì)菌或抗原產(chǎn)生異常免疫反應(yīng)。因此，IL-23可通過IL-23受體促進(jìn)Th17增殖分化。既往研究發(fā)現(xiàn)risankizumab在誘導(dǎo)活動性CD患者臨床緩解和內(nèi)鏡應(yīng)答方面，顯著優(yōu)于安慰劑。除了癥狀和內(nèi)鏡改善之外，還可顯著降低糞便和血清中的炎癥生物標(biāo)志物水平，如糞鈣衛(wèi)蛋白、IL-22和CRP。最近一項(xiàng)risankizumab治療CD患者的Ⅱ期臨床研究中，分析106例患者用藥前、治療12周后的回腸和結(jié)腸活組織RNA轉(zhuǎn)錄組水平變化。發(fā)現(xiàn)與治療前相比，治療12周后出現(xiàn)多種基因表達(dá)的變化，涉及IL-23/IL-17功能、Th1通路、固有性免疫應(yīng)答和組織更新。治療12周后達(dá)到內(nèi)鏡應(yīng)答和緩解的患者，其結(jié)腸組織轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征發(fā)生了顯著變化，即與IL-23/IL-17免疫功能相關(guān)的基因出現(xiàn)明顯的表達(dá)差異，表明藥物抑制了結(jié)腸上皮的生物學(xué)功能[20]。提示病變組織中的分子變化可能先于內(nèi)鏡變化，對療效和疾病進(jìn)展有較好的預(yù)測價(jià)值，也為IBD患者的精準(zhǔn)治療提供了借鑒。②brazikumab(MEDI2070)是一種人源化的靶向IL-23 p19的IgG2單體。兩項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，特異性阻斷IL-23的藥物可能是目前安全有效的生物制劑，并是一種有效誘導(dǎo)CD緩解的治療方法。目前正進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證特異性的IL-23 p19拮抗劑對CD治療的作用，以及劑量-臨床反應(yīng)間的關(guān)系。
多種新型生物制劑的出現(xiàn)使IBD患者有了更多的藥物治療選擇，同時(shí)也面臨著新的挑戰(zhàn)[21]，如何為不同的患者選擇有效的生物制劑以避免盲目試用？鑒于不同生物制劑的機(jī)制不同，當(dāng)一種生物制劑失效或作用不佳時(shí)，是否可以聯(lián)合應(yīng)用兩種不同機(jī)制的生物制劑？聯(lián)用生物制劑獲得療效的同時(shí)，是否會增加感染或腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)？如何進(jìn)行生物制劑藥物濃度的監(jiān)測和失應(yīng)答的處理？早期使用生物制劑促進(jìn)黏膜愈合的益處與過度治療間如何權(quán)衡，以及費(fèi)用-效應(yīng)間如何獲得最大利益化等。
新型生物制劑的出現(xiàn)給患者和醫(yī)師帶來了希望的同時(shí)，也對IBD治療模式提出了挑戰(zhàn)。加強(qiáng)對IBD發(fā)病機(jī)制和臨床熱點(diǎn)的研究[22]，將有助于未來IBD個(gè)體化精準(zhǔn)治療和新型治療模式的開展。
參考文獻(xiàn)（略）
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