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在美國(guó)，前列腺癌作為一種發(fā)病率排名第一，死亡率排名第四的癌癥，讓美國(guó)男性飽受折磨。尤其是其中一種叫做耐雄激素限制療法的轉(zhuǎn)移性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)，更是要命，五年存活率只有28%［4］。被譽(yù)為癌癥治療新希望的免疫療法目前對(duì)mCRPC一點(diǎn)辦法也沒(méi)有［5-7］，二期臨床實(shí)驗(yàn)（NCT02601014）表示CTLA-4／PD-1抗體對(duì)mCRPC沒(méi)有很大的作用。

3月初，來(lái)自美國(guó)MD Anderson癌癥研究中心的Y. Alan Wang和Ronald A. DePinho教授研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，mCRPC之所以對(duì)免疫治療也沒(méi)啥反應(yīng)，與癌細(xì)胞的「狗腿子」髓源抑制細(xì)胞（Myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）有很大關(guān)系。

他們發(fā)現(xiàn)，在給患者使用現(xiàn)有的CTLA-4／PD-1抗體的同時(shí)，在用上控制髓源抑制細(xì)胞的藥物，可以達(dá)到抑制mCRPC的功效。這是抑制MDSC藥物和現(xiàn)有的CTLA-4／PD-1抗體單獨(dú)無(wú)法實(shí)現(xiàn)的事，只有兩者一起使用才能達(dá)到抑制mCRPC的作用［1］。Wang和Ronald A. DePinho教授團(tuán)隊(duì)的這一研究成果3月底刊登在《自然》雜志上。文章的第一作者是今年在美國(guó)圣母大學(xué)（University of Notre Dame）執(zhí)教的華人科學(xué)家Xin Lu博士。

Ronald DePinho教授表示，「相當(dāng)一部分接受了雄激素阻斷療法的前列腺癌晚期患者往往會(huì)復(fù)發(fā)并惡化成致命的mCRPC。雖然免疫位點(diǎn)抑制劑療法對(duì)很多癌癥都有效果，但是對(duì)于這一種特殊的前列腺癌，免疫位點(diǎn)抑制劑療法的效果就沒(méi)那么成功了。這也是我們尋找特異療法來(lái)克服這一個(gè)難題的動(dòng)機(jī)?！?/p>

那這種難治的前列腺癌究竟是什么兇險(xiǎn)的癌癥呢？首先，前列腺癌細(xì)胞很依賴(lài)睪酮素（testosterone）來(lái)增殖［2,3］，那么一種相對(duì)應(yīng)的治療手段就是荷爾蒙療法，包括使用藥物限制身體合成睪酮素或者阻止睪酮素到達(dá)癌細(xì)胞所在位置，或者手術(shù)方法切除睪丸。

荷爾蒙療法對(duì)幾乎所有的前列腺癌患者都有效果，然而一段時(shí)間之后，大部分患者都會(huì)出現(xiàn)耐藥性，癌細(xì)胞繼續(xù)增長(zhǎng)，這種情況就稱(chēng)為耐雄性激素限制療法的前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC）。

這些研究人員從以前別人的工作了解到，一種叫髓源抑制細(xì)胞（Myeloid-derived suppressor cells, 以下簡(jiǎn)稱(chēng)MDSCs）的細(xì)胞數(shù)量跟前列腺特異抗原水平和前列腺癌患者的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移程度成正相關(guān)［8-10］。另外在小鼠前列腺癌模型中，這種細(xì)胞會(huì)促進(jìn)腫瘤的形成［11］和發(fā)展［12］?？傮w說(shuō)來(lái)，MDSCs在前列腺癌里就是壞消息。那這個(gè)MDSC究竟是哪里來(lái)的細(xì)胞？

MDSC來(lái)源于骨髓中的造血干細(xì)胞，和我們身體里面的幾種白細(xì)胞同樣來(lái)源于骨髓，包括能殺滅細(xì)菌和病毒的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，這就是MDSC名字中「髓源」的含義。那為什么都是同一個(gè)媽生的，MDSC反而去幫助癌細(xì)胞呢？

其實(shí)MDSC的形成與癌細(xì)胞有密切關(guān)系！現(xiàn)有的研究表示，MDSC是因?yàn)槁约膊』蛘甙┌Y才會(huì)產(chǎn)生。癌細(xì)胞能夠分泌一系列的生長(zhǎng)因子，來(lái)促進(jìn)MDSC的產(chǎn)生。 大量的MDSC能夠進(jìn)入腫瘤的老巢，幫助其癌細(xì)胞「主人」抑制巨噬細(xì)胞，T細(xì)胞和NK細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用，也就是MDSC名字中「抑制」的含義。

MDSC抑制正常細(xì)胞殺傷作用的機(jī)制現(xiàn)在眾說(shuō)紛紜，現(xiàn)在沒(méi)有統(tǒng)一說(shuō)法，有很多研究發(fā)現(xiàn)不同的機(jī)制：它可以分泌細(xì)胞因子如TGFbeta，IL10來(lái)抑制T細(xì)胞，NK細(xì)胞的分裂增殖，也可以通過(guò)生成過(guò)氧化物和過(guò)氮化物來(lái)抑制正常細(xì)胞的增殖。MDSC其實(shí)就是邪惡版的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞（因?yàn)榉羌膊∏闆r下這些髓源干細(xì)胞是分化成正常的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的），幫助癌細(xì)胞為非作歹。

于是這些研究人員就想，如果使用特異抑制這些MDSCs而對(duì)T細(xì)胞沒(méi)有影響的藥物，再結(jié)合現(xiàn)有的CTLA-4／PD-1抗體，是不是能夠?qū)CRPC有療效？研究人員首先通過(guò)基因突變做出合適的小鼠mCRPC模型，這些小鼠能自發(fā)的長(zhǎng)出前列腺腫瘤并在經(jīng)過(guò)荷爾蒙治療之后出現(xiàn)耐藥性和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。然后他們使用現(xiàn)有的CTLA-4和PD-1抗體和三種MDSC抑制劑來(lái)治療這些出現(xiàn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的小鼠。

研究人員發(fā)現(xiàn)仍位于原來(lái)位置的腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑一點(diǎn)不感冒，這跟如今正在進(jìn)行的人體臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，腫瘤大小在接受單獨(dú)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后并沒(méi)有減少。而這些MDSC抑制劑也不能創(chuàng)造奇跡。

但是！當(dāng)把這兩類(lèi)藥物聯(lián)合使用之后，奇跡就發(fā)生了！腫瘤大小在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑和MDSC抑制劑聯(lián)合治療之后變小了！這是多少mCRPC患者的福音??！再看看轉(zhuǎn)移出去的癌細(xì)胞，單獨(dú)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以減少轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)和肺部的癌細(xì)胞，再同時(shí)使用MDSC抑制劑的話(huà)，可以把這個(gè)殺傷效果增加一倍！

接下來(lái)他們進(jìn)一步證明了MDSCs的抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用就可以減少M(fèi)DSCs的比例，并能夠增加殺傷性T細(xì)胞的比例，減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比例。要知道，殺傷性T細(xì)胞在腫瘤治療中起重要?dú)饔茫{(diào)節(jié)性T細(xì)胞在癌癥中主要是助紂為虐，CTLA-4／PD-1抗體主要就是為了激活殺傷性T細(xì)胞。這些都可能是MDSCs抑制劑結(jié)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑能有效的治療mCRPC的原因。

另外研究人員還嘗試了其它和BEZ235有相似作用的抑制劑，以及一個(gè)抑制募集MDSCs的藥物。他們也發(fā)現(xiàn)了相似的治療效果，即這些藥物結(jié)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑能有效的控制原位前列腺癌和轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)的腫瘤。

Ronald DePinho教授說(shuō)，「令人驚訝的是，原位腫瘤和轉(zhuǎn)移腫瘤都對(duì)這種免疫檢查點(diǎn)抑制劑和MDSC抑制劑聯(lián)合療法產(chǎn)生反應(yīng)。這些在小鼠前列腺癌模型中的觀察，指出了一種臨床的治療可能，即使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑和MDSC抑制劑聯(lián)合療法來(lái)治療患有這些侵略性癌癥的病人?！?/p>

Ronald DePinho教授在最后也提到，這個(gè)研究結(jié)果要實(shí)際應(yīng)用到患者身上還要經(jīng)過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)的檢驗(yàn)，因?yàn)樾∈蠛腿祟?lèi)的免疫反應(yīng)畢竟不是完全一樣。而且還需要進(jìn)一步探索聯(lián)合療法結(jié)合抗雄激素藥物來(lái)實(shí)現(xiàn)「持續(xù)的臨床效果」。

本文作者：許宜添，美國(guó)康奈爾大學(xué)生物在讀博士，免疫與微生物學(xué)方向。

參考資料：

（1）Xin Lu. et al. Effective combinatorial immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. Nature. 543, 728–732 (2017)

Philip A. Watson, Vivek K. Arora & Charles L. Sawyers. Emerging mechanisms of resistance to androgen receptor inhibitors in prostate cancer. Nature Reviews Cancer 15, 701–711 (2015)

（2）Mayo clinic website: http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/prostate-cancer/basics/treatment/con-20029597

（3）American Cancer Society website: https://www.cancer.org/cancer/prostate-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html

（4）Kwon, E. D. et al. Ipilimumab versus placebo after radiotherapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer that had progressed after docetaxel chemotherapy (CA184-043): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 15, 700–712 (2014)

（5）Beer, T. M. et al. Randomized, double-blind, phase III trial of ipilimumab versus placebo in asymptomatic or minimally symptomatic patients with metastatic chemotherapy-naive castration-resistant prostate cancer. J. Clin. Oncol. 35, 40–47 (2017)

（6）Topalian, S. L. et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N. Engl. J. Med. 366, 2443–2454 (2012)

（7）Vuk-Pavlovic′, S. et al. Immunosuppressive CD14 HLA-DRlow/- monocytes in prostate cancer. Prostate 70, 443–455 (2010)

（8）Brusa, D. et al. Circulating immunosuppressive cells of prostate cancer patients before and after radical prostatectomy: profile comparison. Int. J. Urol. 20, 971–978 (2013)

（9）Hossain, D. M. et al. TLR9-targeted STAT3 silencing abrogates immunosuppressive activity of myeloid-derived suppressor cells from prostate cancer patients. Clin. Cancer Res. 21, 3771–3782 (2015)

（10）Di Mitri, D. et al. Tumour-infiltrating Gr-1 myeloid cells antagonize senescence in cancer. Nature 515, 134–137 (2014)

（11）Wang, G. et al. Targeting YAP-dependent MDSC infiltration impairs tumor progression. Cancer Discov. 6, 80–95 (2016)