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跳躍基因（來源于MSK官網(wǎng)）

2017年5月19日/醫(yī)麥客 eMedClub/--近日，由紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心（MSK）領(lǐng)導(dǎo)的一項國際化合作研究指出了一個令人驚訝的原因：一種稱為PGBD5的基因在兒童成長期內(nèi)變得異常活躍。由該基因表達的酶能夠隨意剪切DNA片段并翻轉(zhuǎn)它們或?qū)⑵湟苿拥交蚪M內(nèi)的不同位置。這種DNA的”串門“轉(zhuǎn)移可以大大改變正常的基因功能并引發(fā)癌癥。相關(guān)研究結(jié)果于2017年5月15日發(fā)表在頂級期刊《Nature Genetics》上。

跳躍基因的發(fā)現(xiàn)（來源：Wochit News）

通常，我們認為癌癥是老年人群高發(fā)疾病，隨著年齡的增加，各種癌癥的發(fā)病率都直線上升。但是最近幾十年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)癌癥正在走向年輕化，很多剛出生的幼兒甚至嬰兒的癌癥發(fā)病率也非常高，例如常見的急性淋巴白血病，這類癌癥發(fā)病的原因是什么呢，科學(xué)家一直在尋找未解之謎。

癌癥形成的共識理論

科學(xué)家對癌癥基因突變的本質(zhì)的認識，是在遺傳物質(zhì)被確定、DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)被解析之后，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展一步步完成的。

在癌癥的認識過程中，主要形成了三種理論：

1）細胞分化理論：認為癌癥是機體發(fā)育過程中，某些細胞的分化過程發(fā)生了錯誤，而發(fā)生癌變，其過程不涉及細胞基因組的改變；

2）病毒理論：基于很多在動物身上誘發(fā)癌癥的病毒的發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家認為存在類似的病毒使人類細胞變成癌細胞。現(xiàn)在我們知道，雖然很多腫瘤由病毒感染而誘發(fā)，但絕大多數(shù)癌癥與病毒無關(guān)；

3）體細胞基因突變理論。隨著研究的深入，基因突變理論最終取代或者說融合了另外兩種理論，最終成為迄今為止依然被科學(xué)界廣泛接受的理論。

攜帶癌癥易感基因是兒童患病的罪魁禍?zhǔn)讍?/strong>

費城兒童醫(yī)院（CHOP）的John M. Maris在頂級醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)》發(fā)表的最新研究表明即使家族史中沒有出現(xiàn)過癌癥，兒童也可能攜帶癌癥易感基因，癌癥患兒的癌癥易感基因比人們想象的還要普遍。

St.Jude'兒童研究醫(yī)院的研究人員對1120份兒童癌癥樣本進行分析,發(fā)現(xiàn)有8.5%的兒童和青少年患者攜帶已知的致癌突變，這一比例過去被認為是5%。令人驚訝的是，兒童癌癥患者攜帶不少成年癌癥的致病基因，比如乳腺癌和卵巢癌。這些基因是成年癌癥的主要驅(qū)動者，似乎與兒童癌癥沒什么關(guān)聯(lián)。目前還不清楚它們是不是也能造成兒童癌癥，不過研究人員推測它們應(yīng)該在兒童癌癥中起到了一定的作用。

”跳躍基因“的意外發(fā)現(xiàn)找到了癌癥發(fā)病的關(guān)聯(lián)性

示意圖模型：PGBD5誘導(dǎo)的細胞轉(zhuǎn)化的機制

MSK癌癥中心的研究者通過對正常細胞的基因改變，驗證了PGBD5基因的活躍和移位導(dǎo)致癌變。這項里程碑的發(fā)現(xiàn)也表明了兒童實體瘤發(fā)展背后的原因，包括影響兒童和青少年的大多數(shù)癌癥類型。事實上是PGBD5基因本身的移位使細胞變“壞”，而不是正常細胞由于隨機突變攜帶易感基因而誘發(fā)癌變。

MSK癌癥生物學(xué)家和兒科腫瘤學(xué)家AlexKentsis領(lǐng)導(dǎo)了這項研究，他說：“這解釋了兒科腫瘤發(fā)展的長期難題，我們猜測未來研究將會發(fā)現(xiàn)類似的機制，期待新的研究為癌癥帶來新的治療途徑。”

揭開導(dǎo)致兒童癌癥的跳躍基因-PGBD5神秘面紗

 在體內(nèi)和體外實驗中，人類細胞中PGBD5異位表達導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化

PGBD5基因可以理解為一種DNA轉(zhuǎn)座酶，廣泛的多細胞生物體使用DNA轉(zhuǎn)座酶來控制基因表達，他們重新排列稱為轉(zhuǎn)座子的DNA片段。這種現(xiàn)象在20世紀(jì)40年代和50年代由Barbara McClintock首次發(fā)現(xiàn)。在她對玉米的研究中，發(fā)現(xiàn)DNA片段有時可以從染色體上的一個位點移動或轉(zhuǎn)置到另一個位點。McClintock博士也因此獲得了諾貝爾獎。

轉(zhuǎn)座子（來源：ucsf.edu）

“跳躍基因”其實就是轉(zhuǎn)座子，它們是潛伏在我們DNA深處的“寄生蟲”，這些尾巴很長的家伙如果插入健康的基因，就可能會引發(fā)疾病。不過迄今為止，人們還不清楚這種尾巴對于轉(zhuǎn)座子的跳躍有何作用？

到目前為止，科學(xué)家們已經(jīng)在大多數(shù)生物體中發(fā)現(xiàn)了類似的DNA序列。雖然現(xiàn)在知道近50％的人類基因組來源于轉(zhuǎn)座子，但我們對其功能的了解卻是少之又少。相反，他們被認為是進化的偽像，它位于“黑暗的基因組”之內(nèi)，是不編碼蛋白質(zhì)的DNA片段。但近年來，科學(xué)家們對“黑暗的基因組”，也被稱為非編碼DNA的研究逐漸深入，發(fā)現(xiàn)這種看似“無用”的DNA其實卻起著重要作用。

特別地，RAG1/2基因編碼一種DNA轉(zhuǎn)座酶，其對于依賴于剪切和重組基因片段的抗體和其它免疫受體的形成至關(guān)重要。但是研究人員認為RAG1/2是一個特殊的例子，這是一個進化的怪胎。然后在2015年，Kentsis博士領(lǐng)導(dǎo)的一項研究，揭示PGBD5可以在人體細胞中剪切和插入DNA。這項新的研究表明，PGBD5異常時可以誘發(fā)人類癌癥。

31個人類橫紋肌瘤中體細胞結(jié)構(gòu)變異圖

研究小組通過分析人類橫紋肌瘤細胞的基因又了新的發(fā)現(xiàn)。正如我們所了解的，這些罕見的兒童期癌癥通常是具有侵略性的，而且可能發(fā)生在許多不同的器官，包括腦，腎臟和肝臟。等科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了與PGDB5活性相關(guān)的人類染色體特定部位DNA重排的線索。作為其影響的進一步證據(jù)，他們發(fā)現(xiàn)在正常人細胞中表達的PGDB5在實驗室皿和小鼠模型中可以誘發(fā)癌變。

將跳躍基因“鎖定”或成為癌癥治療的新方法

這項發(fā)現(xiàn)解決了我們對于兒童癌癥的一個困惑，并不是因為這些癌癥缺乏突變而是它們具有獨特的基因組重排。研究人員對這種基因組改變?nèi)绾伟l(fā)生以及如何可能對早期發(fā)展的癌癥有所幫助感到困擾，其中許多腫瘤樣淋巴結(jié)腫瘤仍然難以治療。

AlexKentsis（MSK癌癥生物學(xué)家和兒科腫瘤學(xué)家）

Kentsis博士解釋說，雖然目前我們還不清楚PGBD5的正常功能，不過有線索表明其在正常細胞中進行基本功能，并且在癌癥中的作用令人吃驚。

Kentsis博士說：“癌細胞中的PGDB5酶調(diào)節(jié)不當(dāng)可能特別依賴于DNA的修復(fù)功能，這可能使它們特別容易受到抑制細胞DNA修復(fù)的藥物的攻擊，特別是在活躍的癌癥研究領(lǐng)域。”目前，Kentsis博士和他的同事們目前正在實驗室里研究這些抑制劑在兒童腫瘤的小鼠模型中的作用。

MSK兒科系主任Andrew Kung說：“盡管我們對兒童腫瘤進行了多年的測序和實驗室研究，但是這次的發(fā)現(xiàn)是世界曾經(jīng)錯過的新的突變機制。這篇論文代表了人類腫瘤尤其是一般和兒童腫瘤領(lǐng)域的重大進展。與此同時，它也再次強調(diào)，在生物學(xué)領(lǐng)域，我們對于基因組的重要作用的探索還有很多未知，現(xiàn)在只是剛剛開始。（醫(yī)麥客 eMedClub）

參考出處：

doi: 10.1038/ng.3866.

doi: 10.1186/s12864-016-2877-x.

doi: 10.7554/eLife.10565.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25075041

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