卵巢癌是發(fā)展始于女性卵巢的癌癥，初期癥狀不明顯，隨著病情進展才會出現(xiàn)多少癌癥典型癥狀，如脹氣、腹脹、骨盆痛等，易向腹膜、淋巴結(jié)、肝臟等轉(zhuǎn)移。卵巢癌在家族遺傳方面與乳腺癌類似，約有5-10%的卵巢癌有家族史。有兩個基因扮演重要角色，即BRCA1以及BRCA2，主管基因修復(fù)。當(dāng)兩者無法修復(fù)受損基因就會演變?yōu)镻ARP突變，遺傳的形式分三大類：
第一類：只有卵巢癌遺傳 (site-specific cancer)
第二類：同時有乳癌和卵巢癌遺傳 (Breast-ovarian cancer)
第三類：卵巢癌與”非息肉性大腸癌non-polyposis colon cancer”相關(guān)， 此類遺傳也容易導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌和胃癌。
BRCA1和BRCA2基因異常的女性一生患有卵巢癌的風(fēng)險高達(dá)40% (BRCA1)或是 20%(BRCA2)。
目前現(xiàn)有一線藥物標(biāo)準(zhǔn)療法屬于鉑類聯(lián)用，然而對于卵巢癌復(fù)發(fā)有一個很重要的概念稱為鉑類藥物敏感(platinum sensitive)或是抵制 (platinum resistant)。
如果病患在接受首次手術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)化療后不到6個月內(nèi)就復(fù)發(fā)，稱為platinum resistant（鉑類藥物敏感），代表患者必須換藥，改用二線藥物；
相對的的如果是在接受首次手手術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)化療后超過6個月以上才復(fù)發(fā)，稱為platinum sensitive（鉑類藥物抵制），患者仍然可以繼續(xù)使用鉑類藥物。
有10% 的Stage I, 30% 的 Stage II, and 85% 的 Stage III/IV 患者對一線療法不應(yīng)答，需要后續(xù)治療方案。未滿足的臨床需求主要在為新診斷和復(fù)發(fā)患者建立新的一二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，不少產(chǎn)品策略從一開始的向后續(xù)治療線擴展，現(xiàn)在都瞄準(zhǔn)一線治療方案，或者患者一線治療復(fù)發(fā)后延長二線治療時間。無論小分子PARP抑制劑還是免疫檢查抑制劑都希望能延長使用時間，一是希望能證明更好療效，二也是為銷售考慮。
小分子PARP抑制劑
15%的卵巢癌患者伴有BRCA1/2 突變。抑制促使DNA單鏈斷裂的PARP能促使損傷的基因死亡。小分子方面擁有PARP抑制劑管線的AZ，Tesaro、Clovis和輝瑞目標(biāo)投向BRCA ， BRCA-like甚至無關(guān)BRCA突變情況的的卵巢癌。
主要上市和在研PARP抑制劑
在安全性類似的情況下，優(yōu)勢主要在于越早上市的雖然目標(biāo)人群，最早上市的olaparib能快速占領(lǐng)市場，但是由于批準(zhǔn)適應(yīng)癥的狹窄使得目標(biāo)人群并不多， rucaparib的位置可能就比較尷尬，目標(biāo)人群和Clovis有限的市場推廣能力被后來者馬上追上；veliparib另辟蹊徑的采取與化療聯(lián)用后單藥治療，有機會向一線治療發(fā)展。但是也主要看醫(yī)生如何選擇。
大分子中羅氏依然是卵巢癌市場的引領(lǐng)者，除了PD-L1抑制劑在于默克輝瑞B(yǎng)avencio (avelumab)爭奪免疫抑制劑最早進入卵巢癌，最主要的還是Avastin /-化療藥最為核心聯(lián)用療法。
Avastin
Avastin的有效性：首次在歐盟和日本批準(zhǔn)與化療藥聯(lián)用于卵巢癌患者，基于兩個III期試驗結(jié)果： GOG-0218 和 ICON7.兩個試驗結(jié)果都顯示新診斷的卵巢癌患者在使用Avastin carboplatin paclitaxel, 而后Avastin 維持治療, 與單獨化療藥對比提高了無疾病進展生存期PFS，但總體生存期OS并沒有明顯提高。
Avastin的安全性：Avastin相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)包括胃腸道穿孔，手術(shù)和創(chuàng)傷并發(fā)癥，出血等，但總的來說， Avastin用于多種癌癥臨床試驗數(shù)據(jù)看還是相對安全。
與Avastin聯(lián)用與卵巢癌的在研或新上市藥物包括
遺憾的是在之前的III期試驗中在Avastin沒能顯示總生存率獲益的時候。而目前Avastin還在嘗試聯(lián)合化療藥試驗推向一線療法。
PD-L1和PD-1
在PD-L1的戰(zhàn)場，羅氏Tecentriq (atezolizumab)最有力的競爭者是Bavencio (avelumab) ，其目標(biāo)人群是：與鉑類聯(lián)用于新診治的卵巢癌患者（一線，IIJAVELIN Ovarian 200 –NCT02580058）和與聚乙二醇脂質(zhì)體鹽酸多柔比星（PLD）聯(lián)用于與鉑類復(fù)發(fā)/抵抗的卵巢癌患者（二線，IIJAVELIN Ovarian 100 NCT02718417）。
優(yōu)勢在于這兩人群屬于高度臨床未滿足人群，所以有機會向標(biāo)準(zhǔn)治療推進，且主要競爭對手mirvetuximab soravtansine將會在歐洲上市，而Opdivo針對鉑類復(fù)發(fā)/抵抗的卵巢癌二線只在日本進行。在美國市場目前沒有直接的競爭對手。且不受PARP抑制劑市場影響，因其主要靶向BRCA 突變和BRCA樣表型患者。而羅氏正在進行Tecentriq (atezolizumab) 鉑類化療藥 Avastin用于鉑類敏感卵巢癌患者人群（2-3線）。
Tecentriq (atezolizumab)用于卵巢癌患者III期試驗
用藥
患者人群
臨床試驗
鉑類化療藥 Avastin
鉑類敏感
2-3線
III期；ATALANETE –NCT02891824
卡鉑 順鉑 Avastin
晚期
1線
III期；IMagyn050 –NCT03038100
PLD /-Avastin
鉑類抑制
2-3線
III期；NR –NCT02839709
抗體藥物偶聯(lián)物ADC
值得關(guān)注的還有一個是靶向于FRα的抗體藥物偶聯(lián)物mirvetuximab soravtansine，F(xiàn)Rα在70%的女性卵巢或乳腺癌中都有表達(dá)。mirvetuximab soravtansine選擇靶向FRα和傳遞細(xì)胞毒素DM4來殺死細(xì)胞，和FRα抗體藥物，如Morphotek的farletuzumab 不同，不只是依賴于患者的免疫細(xì)胞來殺死癌細(xì)胞，這一微小的區(qū)別能幫助經(jīng)治免疫系統(tǒng)被破壞的患者更好的對藥物應(yīng)答，而且FRα通路對卵巢癌細(xì)胞存活不關(guān)鍵，即使阻斷通路，癌癥仍能增長。
目前mirvetuximab soravtansine關(guān)鍵后期臨床試驗
用藥
患者人群
臨床試驗
單藥
晚期；FRa ； 鉑類抵抗
2-4線
III期；FORWARD I –NCT02631876
Avastin；Keytruda；Carboplatin；P LD
晚期；FRa
-
II期；FORWARD II –NCT02606305
最后的問題：
競爭激烈的卵巢癌管線，特別是PARP抑制劑，對于醫(yī)生和患者來說，到底療效和毒性會有多大區(qū)別？
本文轉(zhuǎn)載自新浪醫(yī)藥
