本文由李醫(yī)生原創(chuàng)
如需轉(zhuǎn)載，請附帶此聲明！
近年來，隨著個體化靶向治療的迅猛發(fā)展，對于晚期非小細胞肺癌患者的診斷與治療，我們已經(jīng)有了全新的認識。目前，對于一個新發(fā)的晚期非小細胞肺癌，第一步就是要明確其基因突變狀態(tài)（包括EGFR，ALK等），然后根據(jù)基因檢測結(jié)果進行后續(xù)的治療。對于明確的EGFR敏感突變陽性患者，EGFR-TKI是各類指南推薦的首選治療方案。
目前，已獲批用于臨床的EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼以及?？颂婺?種。他們之間的差異如何？
從分子結(jié)構(gòu)上看，三個TKI均含有喹唑啉母環(huán)基本結(jié)構(gòu)（圖1）。
其中厄洛替尼與埃克替尼的差別僅在側(cè)鏈的開環(huán)與閉環(huán)。從藥代動力學數(shù)據(jù)來看，吉非替尼與厄洛替尼的半衰期較?？颂婺岣L，因此服藥時間也有所差異（吉非替尼/厄洛替尼一天一片，?？颂婺嵋惶烊?。吉非替尼的3氯，4-氟苯基-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)部分可以質(zhì)子化，并與天冬氨酸發(fā)生相互作用（質(zhì)子化可以提高組織的穿透性）。
而厄洛替尼的炔烴基和甲氧基側(cè)鏈是非結(jié)合性的，主要存在于溶質(zhì)中。因此吉非替尼表現(xiàn)出更強的親脂性，易濃聚至腫瘤組織（包括腦轉(zhuǎn)移灶），具有更強的靶向性。兩個藥物藥代動力學的表觀分布容積參數(shù)（圖2：吉非替尼1400L vs. 厄洛替尼131-233L）同樣提示了吉非?替尼更傾向于組織分布的特性，而厄洛替尼則具有更高的血液濃度（AUCss15.2 u gh/ml）。
圖2：吉非替尼1400L vs. 厄洛替尼131-233L
在劑量選擇方面，厄洛替尼的臨床推薦最大耐受劑量150mg，口服每日一次；而吉非替尼的臨床推薦最佳生物學劑量是250mg，口服每日一次。厄洛替尼空腹口服生物利用度為60%，當與食物同時服用時，厄洛替尼的生物利用度幾乎達到100%，增強了藥物的副作用。因此，厄洛替尼應該至少餐前一小時或餐后兩小時服用。相反，食物不影響吉非替尼的吸收，總體平均生物利用度約為60%。因此兩個藥物不同的血液組織分布及劑量選擇讓我們看到，在皮疹等副反應方面，厄洛替尼表現(xiàn)得更為明顯。
厄洛替尼和吉非替尼主要是通過CYP3A4代謝。同步使用厄洛替尼或吉非替尼與CYP3A4的抑制劑或誘導劑，如阿扎那韋，伊曲康唑，利托那韋，伏立康唑或西柚汁必須密切監(jiān)察，因為可能需要藥物的劑量調(diào)節(jié)。某些CYP3A4的誘導劑，如利福平，苯妥英，圣約翰草不應與厄洛替尼或吉非替尼合用，因為這些制劑可以降低厄洛替尼或吉非替尼的生物利用度。
作為患者和家屬，大家更關(guān)心的可能還是TKI之間的臨床療效究竟差異如何。對于這個問題，現(xiàn)有的一些臨床研究可以給大家一些啟示。從IPASS研究開始，對于EGFR突變陽性的患者，TKI即不斷顯示出卓越的療效。
EGFR突變陽性患者TKI VS 標準化療
不論哪個TKI，吉非替尼還是厄洛替尼還是第二代的阿法替尼，一線TKI治療在緩解率及PFS方面均顯著優(yōu)于標準化療（圖3）。
其中，從幾個注冊的臨床研究來看（IPASS、EURTAC、LUX-LUNG3/6），三個TKI的客觀緩解率均在70%左右，PFS也在9-11個月之間，并沒有明顯的差異。這些研究結(jié)果也帶來了肺癌臨床實踐的改變。
CTONG0901研究
目前在國內(nèi)，吉非替尼已于2010年獲批用于晚期突變患者的一線治療，而厄洛替尼與?？颂婺岬囊痪€適應癥也正在申請審批過程中。進一步再看到TKI之間的頭對頭比較，從早期韓國的吉非替尼與厄洛替尼頭對頭研究到臺灣回顧性分析，再到CTONG0901，均顯示吉非替尼與厄洛替尼療效相當，前者的安全性更具優(yōu)勢（圖4）。
而第二代TKI阿法替尼目前也顯示出了很好的療效，只是在常見副作用方面也非常明顯。第二代TKI與第一代TKI到底孰優(yōu)孰劣，我們還需要期待Lux-lung7等頭對頭的臨床研究結(jié)果。
TKI獲得性耐藥問題
從另一方面來看，隨著TKI的廣泛應用，TKI獲得性耐藥問題也越來越受到大家的關(guān)注?？梢钥吹皆诓煌闹改吓c推薦中，對于TKI獲得性耐藥都不能一概而論，而應根據(jù)不同情況進行相應的處理。今年ASCO期間公布的，AZD9291，CO-1686，HM61713等第三代TKI的早期數(shù)據(jù)，也讓我們在解決一些獲得性耐藥問題的方面看到了新的希望。
對于TKI獲得性耐藥的患者，特別是其中T790M突變陽性的患者，第三代TKI顯示出了驚人的療效，客觀緩解率達到64%（圖5），且目前未見劑量限制性毒性。這些新的進展讓我們看到了克服TKI獲得性耐藥的希望，也讓我們對肺癌靶向治療的前景充滿信心。
我們的團隊：
腫瘤?？漆t(yī)生，國內(nèi)最早接觸和使用腫瘤靶向藥物，積累了豐富的理論知識和臨床使用經(jīng)驗。
我們的目標：
致力于打破腫瘤精準治療的信息孤島，提供國際最先進的腫瘤靶向治療方案和藥物，使患者和家屬收益。
我們的服務：
A、腫瘤治療方案咨詢
B、二代基因檢測服務（基于組織或外周血標本）
C、腫瘤基因檢測報告解讀和靶向藥物推薦
D、最新最全靶向藥物代購服務
E、提供最新腫瘤免疫治療咨詢和藥物代購
18027101253
免費腫瘤醫(yī)生
聯(lián)系客服
