文| 張洪濤，筆名“一節(jié)生姜”，賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究副教授。優(yōu)秀科普作家，著有《吃什么呢？舌尖上的思考》。本文首發(fā)在公眾號“一節(jié)生姜”。
有一個冷笑話，說的是有人吃大餅，吃到第七張大餅才感覺飽。這人于是感慨：早知道直接吃這第七張就好了，省了前面六張大餅的錢。
但凡有點生活經(jīng)驗的，都知道羅馬不是一天建成的。即便沒吃過大餅，也吃過飯，這飯需要一口一口吃才能吃飽。
但是說到癌癥治療，有個情況大家都很不明白，為什么新出的藥都是來治療晚期癌癥？比如治療乳腺癌的赫賽丁，美國FDA最先批準的時候是用來治療晚期的乳腺癌；再比如非小細胞肺癌的靶向藥物特羅凱，也是先批準來治療晚期和有轉(zhuǎn)移的患者。
不是說癌癥越早越好治嗎？把治療重點放在晚期，有沒有直接去吃第七張大餅的感覺？
這似乎是常識性的問題，卻是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)遇到的難題。
晚期病人和早期病人都掉水里了，先救誰？
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)判斷一個治療藥物有沒有效果，要看臨床試驗里的治療效果是否達到一定的指標。
在癌癥治療里，一個非常重要的金指標是總生存期（overall survival, OS），就是病人從開始治療到死亡的時間。如果一個治療真的有效，那接受治療的病人總生存期就會比對照組的長。
這個道理很簡單，但是具體操作起來不容易，說白了還是因為錢的問題。
臨床試驗都是錢砸出來的。正規(guī)的臨床試驗，不會向病人收費，如果測試的是新藥，雖然有時也可以讓政府直接或者間接提供一些幫助，但一般主要的費用，包括藥物之外的醫(yī)療費用，都需要由制藥公司買單。如果試藥的是早期的癌癥病人，因為在現(xiàn)代的醫(yī)護條件下生存期本來就比較長，要想看出新藥的總生存期效果，臨床試驗周期需要拖很長，甚至會出現(xiàn)“病人還活著，公司倒閉了”的現(xiàn)象。
所以試驗癌癥新藥的時候，很多情況下不得不選擇晚期癌癥的病人。癌癥到了晚期，肯定不容易治，但是明知山有虎，也得偏向虎山行，正是因為對照組的病人生存期比較短，如果一個藥有效，在治療組就能簡單粗暴地看出效果。制藥公司如果想在最短時間內(nèi)判斷出藥的效果，能盡快趕在藥物有限的專利保護期內(nèi)掙筆錢，只有這么辦。
再說病人都到晚期了，再不急著救也許就沒機會救了！沖著這個道路，F(xiàn)DA在審評新藥申請的時候，對藥物的安全性也不至于太苛刻，這樣也能增加藥物被批準的勝算。
乳腺癌靶向藥物赫賽汀在1998年被FDA批準用來治療晚期的乳腺癌。8年以后，赫賽汀勝利完成在早期病人中的臨床試驗，才又被批準用來治療早期的乳腺癌。
當然，這8年的時間，足以把一些早期的病人拖成晚期。
是否對晚期癌癥有效的藥，對早期的也肯定有效果呢？
循證醫(yī)學(xué)循的證據(jù)，是實驗證據(jù)而不是道理，更不是推測。
比如非小細胞肺癌的EGFR靶向治療藥物，雖然已經(jīng)批準了用來治療晚期和有轉(zhuǎn)移的病人，醫(yī)生一般不會隨便給早期的病人使用。
在今年的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，來自中國吳一龍團隊的研究結(jié)果終于階段性地證明，對于早期非小細胞肺癌病人，術(shù)后使用靶向藥物藥物易瑞沙來輔助治療，療效顯著優(yōu)于化療?。ㄔ斠姴ぬ}的文章：《靶向藥輔助治療降低40%肺癌復(fù)發(fā)風險！來自中國的重磅研究》）
這應(yīng)該是靶向藥物第一次在中早期病人里看出效果來，雖然最后總生存期的結(jié)果還沒有出來。如果最后總生存期的結(jié)果也能證明靶向藥相對于化療的優(yōu)勢，而且能夠確認對于腦轉(zhuǎn)移的預(yù)防，那EGFR靶向藥物就可以正式用來作為治療早期肺癌的一線藥物。
但是中國的非小細胞肺癌病人，只要有EGFR的相應(yīng)突變， 很多在早期就已經(jīng)開始使用靶向藥物正式治療了。我不知道這跑在證據(jù)之前的中國速度，到底是好事還是壞事？甚至，有的病人不知道有沒有EGFR突變，也開始盲試，希望奇跡出現(xiàn)。
吳一龍團隊這個研究中的病人群體，屬于II期到IIIA期。目前還沒有任何證據(jù)說明EGFR靶向藥物在I期病人中也有療效。
如今地球是平的，即便醫(yī)生不開這個藥物，病人也有各種渠道買到靶向藥。 甚至有病人是非小細胞肺癌的I期， 本來只需要做手術(shù)切除，也在搶跑吃這類似的藥。
如果沒有適應(yīng)癥就使用藥物，除了有燒錢效果，還會享受到藥的副作用。具體到這靶向藥物，因為使用以后都會有新的癌癥細胞突變出現(xiàn)，產(chǎn)生耐藥性，早早期的病人中使用這靶向藥物之后，會不會讓耐藥突變早早到來？能不能實實在在讓病人享受到總生存期的獲益？
癌癥藥物可以跨界使用嗎？
根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的原則，一個用來治療某種癌癥的藥，是不能隨便用來治療其他癌癥的，即使是另外這個癌癥也有同樣的治療靶點。
比如說， FDA在1998年就已經(jīng)批準將赫賽汀作為治療乳腺癌的藥物。在胃癌里，很高比例的病人里也有赫賽汀的靶向分子HER2，但是需要重新在胃癌病人中進行臨床試驗才能證明這藥對胃癌的效果。因為美國胃癌病人很少，對胃癌的臨床試驗花了很長時間才做完， 直到2010年赫賽汀才被正式批準，使用于治療HER2陽性的胃癌。
這種死腦筋的循證醫(yī)學(xué)，非常不受一些人喜歡。一方面是使得一些病人失去了治療的機會，另一方面也擋住了制藥公司的發(fā)財路。在中國，由于歷史的原因，很多老藥不是根據(jù)循證批準的，自然就不存在跨界的問題，有廣譜的癌癥“藥物”一點不奇怪。不過時代總是在進步，如今監(jiān)管部門已經(jīng)開始對這些藥物的使用做出限制，比如康萊特注射液，在2017年的醫(yī)保目錄里就增加了限制，只能用于中晚期的肺癌和肝癌。
美國的FDA也在進一步采取靈活的審批政策，比如今年5月批準的默沙東的PD-1，用于治療所有無法進行手術(shù)或已經(jīng)有轉(zhuǎn)移的實體瘤，只要腫瘤攜帶有修補錯配缺陷（MSI-H/dMMR亞型）。這是FDA歷史上第一次基于腫瘤生物標志物而不是發(fā)病組織來批準抗癌藥物，是一個重要的里程碑， Keytruda也成為首款真正的 “廣譜抗癌藥”。
要區(qū)分一個藥物是否是真正的廣譜抗癌藥，得要看是否有“譜”，比如這個 Keytruda抗體藥， “譜”就是這個作為腫瘤生物標志物的MSI-H/dMMR的基因型。在臨床試驗中，總共招募了149名癌癥患者，涉及12種腫瘤類型。試驗結(jié)果表明，39.6%的患者達到了完全或部分緩解，78%的患者藥物響應(yīng)持續(xù)了6個月以上[1]。
而如果一個藥物聲稱是廣譜抗癌藥，但是又沒有什么譜，那一定是個不靠譜的藥。
癌癥治療不容易，癌癥藥的研發(fā)也不容易。
容易做的是保健品，可以在病還沒來之前就把病給“治好”了。
有關(guān)廣譜抗癌藥更讓人振奮的消息是，出現(xiàn)響應(yīng)的腫瘤類型非常廣，包括了10種癌癥。有分析稱，從這個結(jié)果看起來，如果確定是MSI-H/dMMR亞型，各種各樣的腫瘤都有可能從PD1免疫療法中獲益。
注意，這里的生存期，其實還不是OS，而是疾病無盡的生存期。為了讓新藥能夠盡快地給病人使用，監(jiān)管部門在有的條件下，也會接受一些替代的指標，比如這PFS（無進展生存時間）。雖然在在理論上，一個藥如果能延緩病情進展，就應(yīng)該增加OS，但是也有的藥物使用后，病情一旦進展，就會加速，結(jié)果OS并不加長。
不管怎樣，有一個PFS 的數(shù)據(jù)，總比沒有強，雖然不能證明肯定有效，但是也能支持有可能獲益的可能性。有了這個數(shù)據(jù)，早期病人使用這個藥物，就不算病急亂投醫(yī)。
參考文獻
Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, Lu S, Kemberling H, Wilt C, Luber BS, Wong F, Azad NS, Rucki AA, Laheru D, Donehower R, Zaheer A, Fisher GA, Crocenzi TS, Lee JJ, Greten TF, Duffy AG, Ciombor KK, Eyring AD, Lam BH, Joe A, Kang SP, Holdhoff M, Danilova L, Cope L, Meyer C, Zhou S, Goldberg RM, Armstrong DK, Bever KM, Fader AN, Taube J, Housseau F, Spetzler D, Xiao N, Pardoll DM, Papadopoulos N, Kinzler KW, Eshleman JR, Vogelstein B, Anders RA, Diaz LA. Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017.
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