今天是2017年7月12日
農(nóng)歷六月十九
醫(yī)麥客：腫瘤微環(huán)境才是實(shí)體瘤攻克的關(guān)鍵
2017年7月12日/醫(yī)麥客 eMedClub/--PD-1/PD-L1免疫療法作為當(dāng)前備受矚目的新一類腫瘤免疫療法，從2014年上市，就一直被冠以“抗癌神藥”的稱號(hào)。在短短兩年多的時(shí)間里，憑借其耀眼的臨床數(shù)據(jù)一路過(guò)關(guān)斬將，甚至達(dá)到了廣譜抗癌的地位。
但“抗癌神藥”真的就“萬(wàn)能”嗎？事實(shí)上并不是，因?yàn)閱我坏闹委熕幬镏荒芤种颇[瘤生長(zhǎng)的一條信號(hào)通路，當(dāng)這條信號(hào)通路受到藥物抑制時(shí)，腫瘤細(xì)胞會(huì)選擇其他代償通路滿足增殖、逃逸的生長(zhǎng)需要，使藥物失去作用，從而產(chǎn)生耐藥性。所以腫瘤作為是一種多通路、多靶點(diǎn)的疾病，聯(lián)合治療才是大勢(shì)所趨。
PD-1/PD-L1 HDACi（圖片來(lái)源 nature）
近日，Syndax發(fā)布了一項(xiàng)臨床前報(bào)告，表明其公司候選藥物Entinostat（HDAC抑制劑）聯(lián)合PD-1抑制劑可以促進(jìn)腫瘤CD8 T細(xì)胞（具有抗腫瘤免疫活性的細(xì)胞毒T細(xì)胞）的數(shù)量及向腫瘤浸潤(rùn)、降低免疫抑制Tregs（調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）和MDSCs（骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞）。這些研究提示，選擇性的HDAC抑制劑可能是腫瘤免疫治療的一個(gè)重要的“Priming”(初始化)藥物，是聯(lián)合抗腫瘤免疫治療或啟動(dòng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的關(guān)鍵步驟。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《Clin Cancer Res》期刊上。
Entinostat聯(lián)用anti PD-1/PD-L1的作用機(jī)制（圖片來(lái)源 Syndax官網(wǎng)）
Syndax Pharmaceuticals是一家臨床階段生物制藥公司，公司開(kāi)發(fā)的新型腫瘤藥物Entinostat和SNDX-6352的適應(yīng)癥包括多種癌癥，其中Entinostat早在2013年就被FDA授予了突破性藥物認(rèn)證（FDA自2013年開(kāi)始進(jìn)行突破性藥物認(rèn)證，Syndax則是第一批獲此殊榮的公司），其是一種HDAC抑制劑（組蛋白去乙酰酶抑制劑），對(duì)癌細(xì)胞和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞均有直接作用，能夠潛在地增強(qiáng)人體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答。而且公司正在開(kāi)發(fā)其作為多種癌癥適應(yīng)癥的聯(lián)合治療，此次宣布關(guān)于Entinostat聯(lián)合PD-1抑制劑治療肺癌和腎細(xì)胞癌的研究結(jié)果是Syndax和Wistar研究所、Indiana University Melvin以及Bren Simon癌癥中心共同合作的。
單藥和聯(lián)合療法的實(shí)驗(yàn)對(duì)比（圖片來(lái)源 Clin Cancer Res）
該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)在腎細(xì)胞癌和肺癌的兩個(gè)小鼠模型中進(jìn)行，研究人員測(cè)試了抗PD-1單克隆抗體聯(lián)合Entinostat的效果，發(fā)現(xiàn)這種聯(lián)合療法能夠增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答。除此之外，也包括一系列體外實(shí)驗(yàn)，旨在表征這種聯(lián)合治療對(duì)髓源性抑制性細(xì)胞（MDSC）的影響，MDSC細(xì)胞是一群骨髓來(lái)源的異質(zhì)性細(xì)胞，對(duì)浸潤(rùn)到不成熟的骨髓細(xì)胞中的腫瘤有高度的免疫抑制作用。
此項(xiàng)研究結(jié)果表明，無(wú)論是在體內(nèi)還是體外試驗(yàn)中，Entinostat均可對(duì)MDSC的免疫抑制作用起到阻斷作用，從而提高了聯(lián)合治療的抗腫瘤活性。
Entinostat anti PD-1聯(lián)合對(duì)CD8 T以及CD8 /TReg的影響
（圖片來(lái)源 Clin Cancer Res）
Wistar研究所的轉(zhuǎn)化腫瘤免疫學(xué)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，該實(shí)驗(yàn)的首席聯(lián)合研究員Dmitry I. Gabrilovich博士表示：“目前，使用PD-1抑制劑治療實(shí)體瘤已顯示出很好的療效，但有些患者在接受治療后，仍存在疾病進(jìn)展的情況。關(guān)于MDSCs（髓源性抑制性細(xì)胞），在我們之前的研究中就已經(jīng)證明其作為抗免疫治療方法的重要調(diào)停者的作用。這次新研究結(jié)果表明Entinostat可以通過(guò)靶向腫瘤微環(huán)境中的MDSC（髓源性抑制性細(xì)胞），從而達(dá)到增強(qiáng)PD-1抑制劑靶向治療的抗腫瘤功效，為包括肺癌和腎細(xì)胞癌在內(nèi)的實(shí)體瘤患者提供有效的聯(lián)合治療方法。
接受不同治療方式后小鼠體內(nèi)腫瘤大小的變化
（圖片來(lái)源 Clin Cancer Res）
該研究小組以前曾報(bào)道過(guò)，在小鼠和患者中，Entinostat增強(qiáng)了高劑量的白細(xì)胞介素2（IL-2）的抗腫瘤效果。而這次新發(fā)現(xiàn)又證明了Entinostat聯(lián)合免疫療法具有顯著的免疫調(diào)節(jié)活性，并且對(duì)于腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌和其他具有腫瘤微環(huán)境免疫抑制的實(shí)體腫瘤患者來(lái)說(shuō)，可能會(huì)有更大的益處。
對(duì)此，首席聯(lián)合研究員Roberto Pili博士表示說(shuō)：“我們很高興在兩個(gè)不同的實(shí)驗(yàn)室獲得了相同的結(jié)果，我們期待著將這些臨床前研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為與Entinostat的聯(lián)合方法，以增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床療效。
事實(shí)上，Syndax公司已成為PD-1/PD-L1免疫聯(lián)合治療領(lǐng)域追捧的對(duì)象。目前，Syndax公司已經(jīng)于PD-1/PD-L1抑制劑領(lǐng)域的佼佼者建立了合作關(guān)系，搶眼的Entinostat簡(jiǎn)直就是藥物聯(lián)用的詮釋者：
（1）與默沙東的Keytruda（PD-1）聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸直腸癌、黑色素瘤
（2）與羅氏的Tecentriq（PD-L1）聯(lián)合治療三陰乳腺癌
（3）與輝瑞/默克的avelumab聯(lián)合治療卵巢癌
研發(fā)管線（圖片來(lái)源 Syndax官網(wǎng)）
2015年4月，默沙東與Syndax達(dá)成戰(zhàn)略合作，開(kāi)發(fā)PD-1免疫療法Keytruda與Entinostat聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤的潛力。
2015年8月，SyndaxPharmaceuticals宣布與Genentech（Roche旗下）在臨床試驗(yàn)方面達(dá)成合作，評(píng)估Entinostat和Tecentriq（atezolizumab）聯(lián)合用藥在三陰性乳腺癌免疫療法中的安全性、耐受性和初步療效。
2016年1月，輝瑞/默克聯(lián)盟再度發(fā)力，進(jìn)一步往前推進(jìn)avelumab的臨床項(xiàng)目。宣布與Syndax制藥公司達(dá)成戰(zhàn)略合作，將avelumab聯(lián)合后者在研的表觀遺傳學(xué)藥物Entinostat，用于先前已接受多次治療的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者。根據(jù)協(xié)議，Syndax將負(fù)責(zé)開(kāi)展avelumab/Entinostat聯(lián)合治療卵巢癌的一項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)。
2017年5月， Syndax宣布其非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）方面的I期臨床試驗(yàn)ENCORE601達(dá)到治療終點(diǎn)，將盡快推進(jìn)相關(guān)的2期臨床試驗(yàn)。
該項(xiàng)名為ENCORE601的I期臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估Entinostat與默沙東的抗PD-1免疫療法Keytruda聯(lián)合用藥，治療對(duì)抗PD-1單獨(dú)療法未發(fā)生響應(yīng)的患者群體。Syndax的首席執(zhí)行官Briggs W. Morrison博士表示，基于上述聯(lián)合用藥在患者群體中表現(xiàn)出了客觀的應(yīng)答率，將繼續(xù)推進(jìn)有關(guān)該項(xiàng)聯(lián)合用藥的2期臨床試驗(yàn)。
在這之后，公司還宣布了Entinostat與Keytruda聯(lián)合使用黑色素瘤的研究結(jié)果樂(lè)觀，也將推進(jìn)研究并進(jìn)入試驗(yàn)的第二階段，與此同時(shí)，公司股價(jià)上漲65.21%。
綜上，免疫療法的路上，PD-1/PD-L1抑制劑并不是一個(gè)藥在戰(zhàn)斗，聯(lián)合療法是趨勢(shì)，選擇和誰(shuí)就看各自的智慧了!
行業(yè)新洞察
腫瘤免疫療法是通過(guò)激活體內(nèi)的免疫細(xì)胞，特異性清除腫瘤細(xì)胞的一種新型療法，具有特異性強(qiáng)、作用期長(zhǎng)和副作用小等優(yōu)點(diǎn)，一直以來(lái)被認(rèn)為是治愈腫瘤的終極手段。近幾年，腫瘤免疫療法取得了令人矚目的臨床效果，尤其是在過(guò)繼免疫細(xì)胞療法（如CAR-T，CAR-NK等）和免疫檢查點(diǎn)阻斷劑（如PD-1，CTLA-4抗體）兩種方法上。
腫瘤免疫療法的發(fā)展趨勢(shì)將是聯(lián)合治療。隨著多種新型抗腫瘤療法的發(fā)現(xiàn)，人們已經(jīng)意識(shí)到單憑一種療法是無(wú)法攻克腫瘤這一頑疾。只有通過(guò)不同機(jī)制的抗腫瘤聯(lián)合治療，如抗腫瘤疫苗與PD-L1聯(lián)用、CAR-T療法與PD-L1聯(lián)用，以及腫瘤免疫療法與基因療法聯(lián)用等。靶向藥物和免疫抗腫瘤藥物的聯(lián)合治療必將得以廣泛應(yīng)用。
艾德摩生物技術(shù)有限公司首席執(zhí)行官彭思穎博士介紹，艾德摩開(kāi)發(fā)了一套可用于CAR-T、PD-1等腫瘤免疫療法的評(píng)價(jià)平臺(tái)——Ideal-Immune，通過(guò)將造血干細(xì)胞（Hematopoietic stem cells,HSCs）移植到免疫缺陷小鼠體內(nèi)，在小鼠體內(nèi)重建人免疫系統(tǒng)，并在此基礎(chǔ)上移植人源的腫瘤組織，獲得腫瘤和免疫雙人源化小鼠模型。由于此類小鼠體內(nèi)的免疫環(huán)境與人高度相似，同時(shí)高度保存了腫瘤異質(zhì)性，因而是評(píng)價(jià)腫瘤免疫療法，尤其是聯(lián)合治療非常適宜的工具。
“跟臨床非常接近的人源化小鼠藥物評(píng)價(jià)模型能夠幫助藥企提高藥物臨床試驗(yàn)的通過(guò)率，幫助患者找到最合適的治療方案。”彭思穎進(jìn)一步分析道，“通過(guò)數(shù)據(jù)和數(shù)量的積累，一定能給這個(gè)評(píng)價(jià)平臺(tái)提供一個(gè)更有力的臨床評(píng)價(jià)依據(jù)。”
Ideal-Immune平臺(tái)特點(diǎn)主要是能夠準(zhǔn)確地進(jìn)行臨床前有效性的評(píng)價(jià)。并且能夠準(zhǔn)確地進(jìn)行臨床前安全性的評(píng)價(jià)。目前，艾德摩已經(jīng)和一些藥企進(jìn)行合作，通過(guò)這個(gè)技術(shù)平臺(tái)去驗(yàn)證藥物的有效性和安全性。
參考出處：
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0741
http://www.syndax.com/
http://www.syndax.com/pipeline/
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2017-07/twi-prs071117.php
http://www.syndax.com/wp-content/uploads/2017/05/SNDX-General-Releases-5.16.17.pdf
http://clincancerres.aacrjournals.org.sci-hub.bz/lookup/doi/10.1158/1078-0432.CCR-17-0741
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