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《轉(zhuǎn)》譯
《轉(zhuǎn)》譯是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)原創(chuàng)編譯類(lèi)品牌欄目， 重點(diǎn)關(guān)注基因檢測(cè)、細(xì)胞治療、體外診斷、精準(zhǔn)醫(yī)療等轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，旨在傳遞國(guó)外新技術(shù)、新動(dòng)態(tài)，同時(shí)圍繞這些領(lǐng)域的知名企業(yè)、專(zhuān)家觀點(diǎn)、商業(yè)模式等也是《轉(zhuǎn)》譯關(guān)注的重點(diǎn)。
Dana-Farber/波士頓兒童醫(yī)院癌癥及血液疾病中心開(kāi)發(fā)了一種新型篩選方法：使用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)測(cè)試小鼠中數(shù)千種腫瘤基因的功能。新型篩選方法揭示了新的藥物靶標(biāo)，可能潛在地增強(qiáng) PD-1檢查點(diǎn)抑制劑的有效性，是一種有前景的新型癌癥免疫治療手段。
研究結(jié)果在線發(fā)表在Nature，研究由兒科腫瘤學(xué)家W.Nin Haining領(lǐng)導(dǎo)，他指出腫瘤細(xì)胞中Ptpn2基因的缺失使得它們對(duì)PD- 1檢查點(diǎn)抑制劑更易感。PD-1抑制劑是一種在免疫細(xì)胞上“釋放制動(dòng)”的藥物，使其能夠定位和破壞癌細(xì)胞。
研究的資深作者兼哈佛醫(yī)學(xué)院兒科副教授Haining博士說(shuō)：“PD-1檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)改變了許多癌癥治療方法。然而，盡管這種新型的癌癥免疫治療取得了臨床成功，但絕大多數(shù)患者并沒(méi)有從中獲益?！?/p>
Haining博士說(shuō)：“迄今為止的挑戰(zhàn)是找到最有效的免疫治療靶點(diǎn)，并優(yōu)先考慮與PD-1抑制劑聯(lián)合使用的最有效的靶點(diǎn)。所以，我們期望開(kāi)發(fā)一個(gè)更好的系統(tǒng)來(lái)尋找有助于身體自身免疫系統(tǒng)攻擊癌癥的新藥物靶點(diǎn)?！?/p>
Haining博士繼續(xù)說(shuō)道：“我們的研究工作表明，有一系列生物學(xué)途徑可以使免疫治療更成功。其中許多是我們不能預(yù)測(cè)到的令人驚奇的途徑，例如，沒(méi)有這種篩選方法，Ptpn2是癌癥免疫治療的良好藥物靶標(biāo)是不清楚的?！?/p>
篩選數(shù)千個(gè)潛在靶點(diǎn)
本文的第一作者Robert Manguso是Haining實(shí)驗(yàn)室的研究生，設(shè)計(jì)了一個(gè)新型基因篩選系統(tǒng)，用于識(shí)別癌細(xì)胞用于逃避免疫攻擊的基因。 Manguso使用CRISPR-Cas9，這是一種基因組編輯技術(shù)，它像一對(duì)分子剪刀一樣在遺傳密碼中的精確位置切割DNA，以系統(tǒng)地敲除由黑素瘤皮膚癌細(xì)胞表達(dá)的2,368個(gè)基因。 Manguso然后能夠識(shí)別哪些基因在被敲除時(shí)使癌細(xì)胞對(duì)PD-1抑制劑更易感。
Manguso開(kāi)始通過(guò)工程化黑色素瘤皮膚癌細(xì)胞，使它們都含有Cas9，作為CRISPR編輯系統(tǒng)一部分的“切割”酶。然后，使用病毒作為遞送載體，他用不同的遺傳密碼的“單導(dǎo)向RNA”序列對(duì)每個(gè)細(xì)胞進(jìn)行編程。結(jié)合Cas9酶，sgRNA編碼2,368個(gè)不同基因被敲除。
通過(guò)將腫瘤細(xì)胞注射到小鼠體內(nèi)并用PD-1檢查點(diǎn)抑制劑處理，Manguso能夠計(jì)數(shù)修復(fù)的腫瘤細(xì)胞。
使用這種方法，Manguso和Haining首先證實(shí)了已經(jīng)被認(rèn)為是已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中的免疫“逃避者”P(pán)D-L1和CD47的藥物抑制劑的兩種基因的相互作用。然后，他們發(fā)現(xiàn)了數(shù)種新的免疫逃避者，可以增強(qiáng)PD-1癌癥免疫治療。一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的基因是Ptpn2。
“Ptpn2通常將制動(dòng)器放在免疫信號(hào)通路上，否則會(huì)使癌細(xì)胞窒息，”Haining說(shuō)?！扒贸齈tpn2可以增加免疫信號(hào)通路，使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)較慢，受到免疫攻擊時(shí)更易死亡?！?/p>
廣闊的前景
Haining的團(tuán)隊(duì)正在擴(kuò)大搜索額外的新藥物靶點(diǎn)以促進(jìn)免疫治療。
Haining指出，該團(tuán)隊(duì)正在擴(kuò)大研究方法，從一次篩選數(shù)千個(gè)基因到最終能夠篩選整個(gè)基因組，并涵蓋黑色素瘤、結(jié)腸癌、肺癌以及腎癌等。他組建了一個(gè)大型科學(xué)家團(tuán)隊(duì)，以應(yīng)對(duì)如此大規(guī)模的篩選工作所帶來(lái)的技術(shù)挑戰(zhàn)。
Haining說(shuō)：“我們正在努力研究Ptpn2抑制劑。很容易想象，我們將制造一種關(guān)閉Ptpn2的小分子藥物。”
參考資料：
Robert T. Manguso et al, In vivo CRISPR screening identifies Ptpn2 as a cancer immunotherapy target, Nature (2017). DOI: 10.1038/nature23270
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