近日，紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥研究中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，簡(jiǎn)稱MSK）的研究人員在《JAMA》雜志上刊登了重磅研究成果。他們采用獨(dú)特的腫瘤檢測(cè)技術(shù)MSK-IMPACT，對(duì)1040名晚期癌癥患者的410個(gè)癌癥相關(guān)基因進(jìn)行了測(cè)序，還對(duì)包括ACMG標(biāo)準(zhǔn)和指南所推薦的癌癥易感基因在內(nèi)的76個(gè)癌癥相關(guān)基因突變進(jìn)行了胚系分析。
研究的結(jié)果頗令人震驚：研究人員確定了182名患者攜帶臨床上可靶向治療的胚系癌癥相關(guān)基因突變，占所有患者的17.5%，但以往的研究中，檢測(cè)的結(jié)果只有3%-12.6%！[1]這意味著這種分析方法更全面，當(dāng)前的癌癥相關(guān)基因檢測(cè)方法，低估了攜帶易感基因癌癥患者的比例。
更讓研究人員吃驚的是，如果根據(jù)患者的表型、家族史和現(xiàn)行的臨床指南，這182名患者中將會(huì)有101名患者（55.5%），不會(huì)被建議去做基因檢測(cè)[1]！
采用這種新的分析方法，擴(kuò)大癌基因檢測(cè)的范圍，既可以給癌癥患者提供更加精確有效的個(gè)性化治療，又能夠給患者親屬提供遺傳咨詢，可謂是一舉兩得，對(duì)癌癥的防治來說，是一個(gè)重大的突破！
目前的基因檢測(cè)，是根據(jù)患者的家族史和ACMG標(biāo)準(zhǔn)和指南，依據(jù)癌癥的表型，選擇幾種特定的癌基因進(jìn)行檢測(cè)，這往往會(huì)錯(cuò)過一些非高危基因。
MSK-IMPACT（Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets）是一個(gè)更加全面的癌癥測(cè)序技術(shù)。目前，常規(guī)針對(duì)癌癥的測(cè)序只在少數(shù)幾種癌癥中進(jìn)行。相比之下，MSK-IMPACT適用于任何一種癌癥，還可以檢測(cè)到基因上所有蛋白編碼區(qū)突變、拷貝數(shù)變化（CNAs）、啟動(dòng)子突變和基因組重排等，因此能夠檢測(cè)到罕見的突變以及其他關(guān)鍵的遺傳變異。這種檢測(cè)是腫瘤精準(zhǔn)治療的一個(gè)重要組成部分，靈活、全面的鑒定治療中可靶向的基因[2]。
MSK-IMPACT基于二代測(cè)序技術(shù)，它不同于傳統(tǒng)方法中對(duì)腫瘤全基因組或蛋白編碼基因測(cè)序，而是以過去的癌癥研究為基礎(chǔ)，研究人員確定了410個(gè)癌癥相關(guān)基因，對(duì)患者這些基因上所有的重要區(qū)域都進(jìn)行了測(cè)序，以便更全面地了解患者的“遺傳變異”情況[3]。
MSK-IMPACT流程圖
這1040名癌癥患者中，有81.3%的患者處于癌癥IV期，其中最常見的是乳腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胰腺癌、前列腺癌和腎癌。有182名（17.5%）患者攜帶臨床上可用于癌癥預(yù)防或靶向治療的胚系癌癥相關(guān)基因突變，但以往的研究中，檢測(cè)的結(jié)果只有3%-12.6%！[1]這意味著這種分析方法更全面，當(dāng)前的癌癥相關(guān)基因檢測(cè)方法，低估了攜帶易感基因癌癥患者的比例。
然而182名患者中，只有81名患者的胚系癌癥相關(guān)基因與其家族史和腫瘤表型一致，另外101名（55.5%）患者的胚系癌癥相關(guān)基因突變，根據(jù)現(xiàn)行臨床指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)，使用腫瘤表型導(dǎo)向的基因檢測(cè)是無法檢出的。
分析的76個(gè)胚系癌癥相關(guān)基因突變，膀胱癌患者的攜帶率為56.3%（9/16），胰腺癌患者的攜帶率為25.0%（44/176），前列腺癌患者的攜帶率為19.6%（71/362），腎癌患者的攜帶率為16.4%，結(jié)腸癌患者的攜帶率為9.2%（8/65）。另外，癌癥IV期的患者中，胚系癌癥相關(guān)基因突變的比例，遠(yuǎn)高于癌癥0-III期的患者。
本研究的通訊作者之一，MSK臨床遺傳學(xué)服務(wù)總監(jiān)兼首席研究員，Kenneth Offit博士表示：“如果根據(jù)現(xiàn)行的臨床指導(dǎo)，那么這182人中，超過半數(shù)不會(huì)進(jìn)行篩查或咨詢，很大程度上是因?yàn)榧易迨凡蝗Ａ硗?，遺傳性的癌癥可能更具有侵襲性！”[4，5]
Kenneth Offit博士
在檢測(cè)的基因中，涉及DNA修復(fù)途徑的基因突變，在前列腺癌患者中占13.5%（49/362），其他類型癌癥患者為12.8%（87/678）。研究人員發(fā)現(xiàn)，22%的BRCA1/2基因突變位點(diǎn)和42.8%的錯(cuò)配修復(fù)突變位點(diǎn)，根據(jù)現(xiàn)行的臨床指導(dǎo)，攜帶這些基因突變的患者將不會(huì)被推薦去做基因檢測(cè)。
Offit博士解釋了他們研究的意義，采用他們的方法，可以檢測(cè)到傳統(tǒng)的表型方法無法檢出的突變基因，尤其是在DNA修復(fù)基因突變方面。
晚期前列腺癌患者的BRCA1/2基因突變頻率更高，使得這類患者有可能受益于PARP抑制劑治療，這種常用于卵巢癌治療的藥物也獲得了更廣的臨床應(yīng)用[5]。
新方法還可以檢測(cè)到與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）相關(guān)的DNA錯(cuò)配修復(fù)基因（如MLH1，MSH2，MSH6和PMS2）突變。由于PD-1抑制劑Keytruda已被批準(zhǔn)用于治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）的腫瘤患者，目前，MSK研究人員也在對(duì)MSI-H的前列腺癌患者進(jìn)行相關(guān)的免疫治療[5]。
另外，這個(gè)研究還有一個(gè)重要的意義就是對(duì)遺傳咨詢做出一些指導(dǎo)，根據(jù)研究人員的建議，有29名患者的親屬也進(jìn)行了基因測(cè)序，結(jié)果顯示他們攜帶了13個(gè)臨床上可靶向的突變，這是根據(jù)現(xiàn)行臨床指南推薦的基因檢測(cè)所不會(huì)去推薦檢測(cè)的！其中20名親屬采取了癌癥風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)和降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)，比如一名晚期前列腺癌患者的女兒，就根據(jù)檢測(cè)的結(jié)果，接受了專家的推薦，進(jìn)行了卵巢切除術(shù)。
這項(xiàng)研究凸顯了癌癥早期篩查新方法的重要性。檢測(cè)腫瘤中的游離DNA，將作為MSK癌癥精準(zhǔn)防治的一部分。該計(jì)劃的目標(biāo)是利用癌癥遺傳學(xué)的知識(shí)，來指導(dǎo)開發(fā)新的早期篩查方法、以及潛在的預(yù)防方法。
不過，這項(xiàng)研究也存在幾個(gè)不足之處。比如，還沒有足夠的后續(xù)跟蹤調(diào)查，來評(píng)估遺傳信息對(duì)患者或其親屬造成的影響，包括由于篩查的假陽性結(jié)果而引起的潛在危害。另外，由于研究中的患者存在獨(dú)特的人口特征和病例組合，將研究結(jié)果外推至實(shí)際的社會(huì)環(huán)境中還有一定的局限性。另外，這種檢測(cè)方法的價(jià)格也非一般患者所能承受的。
正如Offit博士表示，“根據(jù)我們二十年來的經(jīng)驗(yàn)，我們相信胚系測(cè)序可以改善癌癥患者或其親屬的癌癥結(jié)局。然而，在將這種新方法普及之前，需要進(jìn)行更多的研究?！?[4]
參考資料：
[1]http://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2652651
[2] https://www.mskcc.org/msk-impact
[3]https://www.mskcc.org/blog/new-tumor-sequencing-test-will-bring-personalized-treatment-options-more-patients
[4]https://www.mskcc.org/blog/making-impact-msk-s-gene-sequencing-test-reveals-new-findings-about-hereditary-cancer-risk
[5]http://www.medscape.com/viewarticle/885251
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