AZD9291簡直是肺癌中的神藥了，療效好不說，副作用還少，很多病友都在用這個(gè)藥。
但是令人十分憂慮的是，它也會耐藥，關(guān)于9291耐藥的問題，相信無論是還沒有在用但是可能用到、正在使用、已經(jīng)耐藥的病友們都十分關(guān)心。
但是目前就AZD9291耐藥后的治療方案，目前還沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，只有通過基因檢測之后看后續(xù)的突變情況再用藥。
當(dāng)前AZD9291耐藥的主要治療方案如下（以下方案僅供參考，具體咨詢主治醫(yī)生）：
MET擴(kuò)增
MET擴(kuò)增在一代TKI及三代TKI藥物耐藥機(jī)制中都具有重要地位，MET屬于肝細(xì)胞生長因子受體，具有酪氨酸激酶活性，參與細(xì)胞信息傳導(dǎo)、細(xì)胞骨架重排的調(diào)控，是細(xì)胞增殖、分化和運(yùn)動的重要因素。
作為重要的旁路激活路徑，MET擴(kuò)增可以通過與EGFR的協(xié)同作用介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對常規(guī)EGFR-TKI類藥物的耐藥。
在三代CO1686耐藥患者基因檢測研究中，23%的患者出現(xiàn)了MET的擴(kuò)增。
AZD9291耐藥的患者中也多次報(bào)道MET擴(kuò)增的案例。
其實(shí)，一代藥耐藥原因也有一部分原因是因?yàn)閏met擴(kuò)增引起，當(dāng)時(shí)給出的方法是一代藥聯(lián)合184、 克唑替尼、280等。
同樣9291耐藥后方法也是聯(lián)合184 克唑替尼或是280等（任選其一）。
三種藥可以進(jìn)行互相輪換耐藥時(shí)間又可延長。
或者化療。
HER2擴(kuò)增
ERRB2作為重要的旁路激活路徑，同樣介導(dǎo)了EGFR一代及三代TKI的耐藥。
HER2基因擴(kuò)增更多的是發(fā)生在吸煙的男性患者群體，HER2基因突變更多的是發(fā)生在不吸煙的女性患者群體。
如果是HER2擴(kuò)增，而且擴(kuò)增倍數(shù)較高，可以使用曲妥珠單抗聯(lián)合化療。
但需要注意的是HER2的擴(kuò)增與HER2的突變是不一樣的，如果是HER2突變，則使用不可逆的抑制劑阿法替尼
也可以化療。
kras突變
這個(gè)突變尚無明顯有效靶向藥物，不過臨床表明用9291聯(lián)合曲美替尼有效率相對較高。
另外，此類患者還可以嘗試免疫治療PD-1單抗，臨床試驗(yàn)中顯示KRAS突變的患者PD-1單抗的有效率較高。
也可化療。
braf突變
可以用威羅非尼、達(dá)拉非尼。
還可以療。
轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌
化療。
C797s 突變
AZD9291耐藥后出現(xiàn)C797s 突變，但是沒有T790M突變，可以吃回一代靶向藥。
C797s 突變和T790M突變都有：
C797s 與T790M順式突變
但如果位于同一條染色體上，稱之為順式結(jié)構(gòu)，一三代靶向藥物的聯(lián)合無法解決。
C797s 與T790M反式突變
當(dāng)C797S與T790M突變位于不同染色體上時(shí)，稱之為反式結(jié)構(gòu)，可以采用一代與三代聯(lián)合，分別解決兩種突變帶來的藥物結(jié)合受阻問題。
1、EAI045聯(lián)合西妥昔單抗
目前已知的一代至三代的藥物都是競爭性結(jié)合于EGFR的ATP結(jié)合位點(diǎn)。
而為了避免此處繼發(fā)突變帶來的耐藥，另類的藥物研發(fā)方向即遠(yuǎn)離ATP結(jié)合口袋的高特異性結(jié)合EGFR突變殘基多肽末端（696-1022位點(diǎn)，包括野生型、L858R、 L858R/T790M、T790M及T790M/V948R突變）的變構(gòu)藥物EAI045至此研發(fā)。
研究表明，在與西妥昔單抗聯(lián)合增效的情況下，EAI045對C797S及T790M順反式突變都有抑制作用。
但必須注意，由于EAI045只對EGFR二聚體功能缺乏的腫瘤細(xì)胞有效，因而必須在聯(lián)合EGFR抗體西妥昔單抗避免二聚體化的情況下，EAI045才能發(fā)揮作用。
2、Brigiation聯(lián)合西妥昔單抗
Brigatinib（AP26113）是EGFR、ALK的雙靶點(diǎn)藥物，計(jì)算機(jī)模型分析顯示。
Brigatinib這個(gè)藥物能與EGFR三重突變（19del或L858R /T790M /C797S）蛋白的ATP結(jié)合口袋匹配，在與EGFR蛋白抗體西妥昔單抗或帕尼單抗聯(lián)合使用的情況下，能有效減少腫瘤細(xì)胞表面及總的EGFR的表達(dá)，解決C797S順反式突變導(dǎo)致的三代TKI靶向藥物AZD9291的耐藥問題。
除了EGFR C797S的突變外，L792F/Y/H、L798I等新發(fā)位點(diǎn)的突變都介導(dǎo)了9291的耐藥。
RAS信號通路介導(dǎo)AZD9291耐藥
AZD9291聯(lián)合司美替尼
臨床前期試驗(yàn)研究顯示在AZD9291耐藥的細(xì)胞系PC9、NCI-H1975中檢測出NRAS的基因突變（如E63K）以及KRAS及NRAS的拷貝擴(kuò)增。
基于此，采用AZD9291與RAS信號通路上的MEK抑制劑司美替尼聯(lián)合治療AZD9291耐藥的肺癌活體鼠模型，表現(xiàn)出明顯的腫瘤抑制作用。
初步揭示了RAS信號通路在AZD9291耐藥中的介導(dǎo)作用及治療策略。
從進(jìn)化的策略來看，一旦出現(xiàn)了耐藥的癌細(xì)胞，而且確實(shí)靶向藥物不能在有效壓制住以后，需要嘗試其他治療措施，如化療、放療、免疫治療，或者靶向抗血管生成的靶向藥物，如貝伐單抗、阿西替尼、索拉菲尼等。
以將施加在癌細(xì)胞上的選擇壓移走，寄希望過一段治療時(shí)間以后，耐藥的靶向藥物可以重新使用，而這是具有科學(xué)依據(jù)的，即癌細(xì)胞傾向丟掉不能給予它們帶來生存優(yōu)勢的基因突變。
PD-1抑制劑
另外最近比較火的就是PD-1抑制劑了，這種抑制劑對多種癌癥都有抑制作用。
目前就肺癌而言沒有基因突變的病人有效率較高，對于存在基因突變的有效率非常低，而且價(jià)格昂貴。
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