今天是2017年11月8日
農(nóng)歷九月二十
醫(yī)麥客：抗擊癌癥從來(lái)都沒(méi)有一帆風(fēng)順
2017年11月8日/醫(yī)麥客 eMedClub/--CAR-T療法最近一段時(shí)間可謂是風(fēng)光無(wú)兩，諾華的Kymriah以及Gilead(KitePharma)的Yescarta接連上市，讓整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)對(duì)CAR-T療法的熱情持續(xù)高漲。在CAR-T療法市場(chǎng)前景利好不斷的背景下，多家致力于開(kāi)發(fā)細(xì)胞療法的公司的股價(jià)也扶搖直上。其中，一家致力于開(kāi)發(fā)同種異體CAR-T細(xì)胞療法的法國(guó)新銳公司Cellectis更是備受關(guān)注。
但近期其在研明星產(chǎn)品UCART123在針對(duì)急性髓系白血病(AML)，以及母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞腫瘤(BPDCN)的兩項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)一死一傷，飽受行業(yè)質(zhì)疑。2017年9月4日，F(xiàn)DA也因此暫停這兩項(xiàng)試驗(yàn)的開(kāi)展。
令人振奮的是，2017年11月6日Cellectis官方宣布，美國(guó)FDA允許UCART123的兩項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)繼續(xù)進(jìn)行。
https://v.qq.com/x/page/h0172tfvt6l.html
視頻來(lái)源 Cellectis
通用CAR-T療法
該公司集中研發(fā)的UCART細(xì)胞療法，是利用TALEN基因編輯技術(shù)“關(guān)閉”導(dǎo)致人體排異反應(yīng)的基因，將CAR-T制成UCART(即通用CAR-T)。相比較傳統(tǒng)的自體CAR-T療法，通用型CAR-T可以以工業(yè)級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行提前制備，并且不受患者自身T細(xì)胞質(zhì)量的影響。目前，臨床進(jìn)展最快的通用型CAR-T候選藥物為UCART19和UCART123，這兩款產(chǎn)品更是被業(yè)界寄予厚望，但研發(fā)之路似乎并不平坦。
UCART123
FDA放行兩項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)
2017年8月16日(第0天)，MD安德森癌癥中心的醫(yī)生首次對(duì)一名78歲高齡的母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞腫瘤(BPDCN)患者施用了最低劑量的UCART123，無(wú)并發(fā)癥。第5天，患者經(jīng)歷了2級(jí)的細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)和3級(jí)的肺部感染，并在第一次給予tociluzumab和抗感染治療(廣譜靜脈注射抗生素)后迅速改善。然后，他在第8天又經(jīng)歷了5級(jí)的CRS，以及4級(jí)的毛細(xì)血管滲漏綜合征(CLS)。雖然以糖皮質(zhì)激素與tociluzumab進(jìn)行了治療，但仍存在CRS，并且在該患者的第9天死亡中起到了重要作用。
在另一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中，僅有的一名UCART123治療患者也經(jīng)歷了類似的狀況。患有急性髓系白血病(AML)的一位58歲的女性，在2017年6月27日(第0天)，接受與上述BPDCN患者相同的預(yù)處理方案和相同劑量的UCART123，無(wú)并發(fā)癥。她在接受UCART123治療后的第8天經(jīng)歷了2級(jí)的CRS，第9天達(dá)到了3級(jí)的CRS和4級(jí)的毛細(xì)血管滲漏綜合征(CLS)。第11天該患者進(jìn)入了重癥監(jiān)護(hù)室進(jìn)行管理，但在第12天時(shí)不良反應(yīng)得到有效的控制，從死亡線上被拉了回來(lái)。
以上所提及的兩項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)于2017年9月4日公開(kāi)報(bào)道，F(xiàn)DA也因此對(duì)兩項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行了暫停，好在安全性上做重新設(shè)計(jì)。Cellectis公司也表示，會(huì)與FDA盡快商討，擬重新設(shè)計(jì)方案。
當(dāng)?shù)貢r(shí)間2017年11月6日，Cellectis公司宣布，美國(guó)FDA允許其在研產(chǎn)品UCART123針對(duì)急性髓系白血病(AML)，以及母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞腫瘤(BPDCN)的兩項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)繼續(xù)進(jìn)行。
Cellectis與FDA一致同意在UCART123的I期臨床試驗(yàn)進(jìn)行以下調(diào)整：
? 降低UCART123細(xì)胞劑量水平至6.25x10^4 cells/kg
? 降低環(huán)磷酰胺劑量至750 mg/m2/day，持續(xù)3天，且每日最高劑量不超過(guò)1.33g。
? 在UCART123細(xì)胞輸注當(dāng)天(第0天)引入具體標(biāo)準(zhǔn)，例如在淋巴細(xì)胞清除后沒(méi)有發(fā)生新的不受控的感染事件、沒(méi)有發(fā)熱，只使用替換劑量的糖皮質(zhì)激素，沒(méi)有器官出現(xiàn)功能障礙。
? 確保每種治療方案接下來(lái)的3名患者的年齡在65歲以下。
? 確保接下來(lái)的UCART123患者招募，AML123與ABC123患者之間的登記會(huì)存在交叉，且兩項(xiàng)研究的患者招募間隔應(yīng)不小于28天。
目前，Cellectis正在與研究人員以及臨床試驗(yàn)中心共同合作，以獲得機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)(IRB)對(duì)于此次臨床試驗(yàn)修改的批準(zhǔn)，并恢復(fù)患者的招募工作。
UCART123作為該公司另一種在研的細(xì)胞療法，同樣是利用TALEN技術(shù)，對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，使之特異性識(shí)別CD123抗原。而此類抗原在AML細(xì)胞與BPDCN細(xì)胞上高度表達(dá)。
當(dāng)?shù)貢r(shí)間11月1日，Cellectis公司宣布了由施維雅、輝瑞共同開(kāi)發(fā)的通用型CAR-T療法UCART19的兩項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果。詳細(xì)結(jié)果將在亞特蘭大舉行的第59屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)(ASH)年會(huì)(12月9日-12日)公開(kāi)報(bào)道。(施維雅是這兩項(xiàng)臨床研究的發(fā)起者，2015年，施維雅從Cellectis公司獲得了UCART19的專有權(quán)，由施維雅和輝瑞公司共同開(kāi)發(fā))
UCART19
治療成人ALL患者I期臨床試驗(yàn)
其中名為“CALM”的I期臨床結(jié)果將于12月11日7.15 pm(美國(guó)東部時(shí)間)由首席研究員Reuben Benjamin在會(huì)上作口頭介紹。
CALM是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、劑量遞增研究，于2016年8月在英國(guó)啟動(dòng)，旨在評(píng)估UCART19治療復(fù)發(fā)/難治性CD19陽(yáng)性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(B-ALL)患者的安全性、耐受性和抗癌活性。(NCT02746952)
? 試驗(yàn)方法
在該項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，研究人員通過(guò)測(cè)試四個(gè)劑量水平(DL)以確定UCART19的最大耐受劑量。入組患者必須是用盡了所有治療方案仍不能有效緩解的CD19 R/R B-ALL成人患者(年齡≥16歲)，并且在最后的抗癌治療結(jié)束時(shí)，疾病負(fù)擔(dān)必須在形態(tài)學(xué)上可量化，或者最小殘留病灶(MRD)負(fù)荷≥1x10^-3。淋巴清除方案為環(huán)磷酰胺、氟達(dá)拉濱聯(lián)合或不聯(lián)合阿侖單抗(alemtuzumab)。在第0天施用單劑量的UCART19，并在輸注3個(gè)月后，密切監(jiān)測(cè)患者的安全性和抗癌活性直到研究結(jié)束，然后將這些患者轉(zhuǎn)入15年的長(zhǎng)期隨訪研究。劑量爬坡試驗(yàn)遵循Modified Toxicity Probability Interval Design(mTPI design)，基于UCART19治療28天的試用期結(jié)束時(shí)評(píng)估劑量限制性毒性(DLT)的發(fā)生。
? 試驗(yàn)結(jié)果
截止至2017年6月24日，接受第一劑量DL1= 6×10^6 total CAR cells的兩個(gè)第一隊(duì)列(每個(gè)隊(duì)列3例患者)已經(jīng)完成治療。患者的中位年齡22.5歲(范圍18-42)，并接受過(guò)1至5次的既往治療，其中6名患者中有5名接受了異體干細(xì)胞移植(allo-SCT)，4例在移植后4-6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。在輸注UCART19之前，4名患者具有低疾病負(fù)擔(dān)(骨髓中的白血病母細(xì)胞<5％)，2名具有高疾病負(fù)擔(dān)(分別為69％和100％)。所有患者均接受了FCA(環(huán)磷酰胺、氟達(dá)拉濱聯(lián)合阿侖單抗)淋巴細(xì)胞清除術(shù)。
安全性方面，1例患者經(jīng)歷了1級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)，4例患者經(jīng)歷了2級(jí)，1例患者經(jīng)歷了4級(jí)。在治療過(guò)程中，1級(jí)和2級(jí)的CRS通過(guò)維持療法± tocilizumab來(lái)控制。被評(píng)估為DLT(劑量限制性毒性)的4級(jí)CRS發(fā)生在敗血癥的情況下，并被認(rèn)為是患者在治療后15天發(fā)生多器官衰竭并最終導(dǎo)致患者死亡的促成因素。首次CRS癥狀發(fā)作的時(shí)間介于接受治療的第5天到第10天之間，CRS與血液中的細(xì)胞因子增加(IL-6; IL-10和INFγ)和UCART19擴(kuò)增相關(guān)。據(jù)報(bào)道，一名患者有可能遭遇了1級(jí)skin GvHD(移植物抗宿主病)，1例患者僅觀察到1級(jí)神經(jīng)毒性事件，3名患者中觀察到無(wú)癥狀的病毒再激活(CMV和/或腺病毒)，采用了抗病毒療法處理方案。
在6例患者中，4例在治療后第28天表現(xiàn)為最小殘留病灶(MRD)陰性(MRD-ve，定義為通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)和/或qPCR評(píng)估的<0.01％的腫瘤負(fù)荷)，1例患者在第28天仍表現(xiàn)為難治，另1例患者在接受治療后15天死亡。
此外，達(dá)到MRD-ve緩解的4例患者接受了隨后的異體干細(xì)胞移植(allo-SCT)。其中3例(3/4)患者接受了3個(gè)月UCART19輸注，1例(1/4)患者再接受FC(環(huán)磷酰胺聯(lián)合氟達(dá)拉濱)淋巴細(xì)胞清除術(shù)以及同樣劑量的UCAR019治療(該患者在初始UCART19輸注2個(gè)月后復(fù)發(fā))。隨后接受異體干細(xì)胞移植(allo-SCT)治療后，1例患者在100天時(shí)復(fù)發(fā)，1例患者死于感染，2例患者保持完全緩解。在UCART19治療后的2.4、5.3和10.2個(gè)月時(shí)，三名患者保持存活。
圖片來(lái)源 ASH
血液中的UCART19(細(xì)胞和轉(zhuǎn)導(dǎo)水平第12天和17天之間達(dá)到峰值(流式細(xì)胞術(shù)[圖1]和qPCR)。血液中的UCART19在第10天到28天可檢測(cè)到(其中1名患者的血液中在第42天仍可檢測(cè)到UCART19)，骨髓中的UCART19在第14天到28天可檢測(cè)到。在體內(nèi)，骨髓中的細(xì)胞擴(kuò)增發(fā)生在了除難治性患者外。
綜上，UCART19治療高危R/R B-ALL成年患者的首項(xiàng)臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果沒(méi)有出現(xiàn)意料之外的毒副作用。目前基于第一劑量(DL1)的2個(gè)第一隊(duì)列的研究已經(jīng)完成，接下來(lái)要進(jìn)行第二劑量(DL2)的試驗(yàn)。該研究在英國(guó)開(kāi)展，將擴(kuò)大到其他歐盟國(guó)家和美國(guó)。
UCART19
治療兒童ALL患者I期臨床試驗(yàn)
另一項(xiàng)名為“PALL”的I期臨床結(jié)果將于12月9日5.30 - 7.30 pm(美國(guó)東部時(shí)間)由首席研究員Waseem Qasim在會(huì)上作口頭介紹。
PALL是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的I期臨床研究，于2016年6月在英國(guó)啟動(dòng)， 旨在評(píng)估UCART19治療兒童復(fù)發(fā)/難治性B-ALL患者的安全性和誘導(dǎo)緩解的能力。(NCT02808442)
? 試驗(yàn)方法
本研究評(píng)估UCART19固定劑量(2x10^7 total cells或1.1-2.3x10^6 cells/kg)的安全性和耐受性，及其在第28天實(shí)現(xiàn)分子層次上的緩解(能夠進(jìn)行異體干細(xì)胞移植allo-SCT)的能力。入組的R/R B-ALL患者年齡須介于6個(gè)月到18歲之間，且經(jīng)形態(tài)學(xué)證實(shí)的CD19 B-ALL或MRD(最小殘留病灶)負(fù)荷≥1x10^-3者符合條件。淋巴清除方案為環(huán)磷酰胺、氟達(dá)拉濱聯(lián)合或不聯(lián)合阿侖單抗(alemtuzumab)。在第0天施用單劑量的UCART19，如果患者達(dá)到了分子層面上的緩解，準(zhǔn)備在輸注后6-12周準(zhǔn)備異體干細(xì)胞移植allo-SCT，12個(gè)月后進(jìn)入長(zhǎng)期隨訪研究。
? 試驗(yàn)結(jié)果
截止至2017年6月24日，年齡介于8個(gè)月至16.4歲之間的5名兒童(3名男性，2名女性，其中包括兩名嬰兒)已經(jīng)入組接受了治療。其中4例患者接受過(guò)3次及以上的既往治療，2例曾接受過(guò)異體干細(xì)胞移植allo-SCT。所有的患者均不適合進(jìn)行自體CAR-T細(xì)胞治療。在UCART19輸注之前，所有患者都接受了減瘤化療和/或奧英妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin)治療，以及環(huán)磷酰胺、氟達(dá)拉濱聯(lián)合阿侖單抗的淋巴結(jié)清除術(shù)。沒(méi)有報(bào)道與UCART19有關(guān)的立即輸注相關(guān)反應(yīng)(IRR)。所有患者經(jīng)歷了可逆的細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)(1例1級(jí)、3例2級(jí)、1例3級(jí))，其中一個(gè)兒童采用了2劑量tocilizumab進(jìn)行CRS管理。首次出現(xiàn)CRS癥狀的時(shí)間在第4天和8天之間。兩名患者出現(xiàn)輕度神經(jīng)癥狀，無(wú)需治療即可恢復(fù)(1至3天內(nèi))。兩名患者(其中一位是通過(guò)活組織檢查確認(rèn))報(bào)告1級(jí)急性skin GvHD，均采用局部用激素治療。
四名兒童經(jīng)歷了與淋巴細(xì)胞清除相關(guān)的病毒性并發(fā)癥(CMV、ADV、BK、偏肺病毒)，所有患者經(jīng)歷了中性粒細(xì)胞減少癥，其中2例患者(n=2/5)癥狀持續(xù)。在治療后第28-42天，所有患者(n=5/5)完全緩解(所有患者均通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)或qPCR檢測(cè)為最小殘留病灶MRD陰性)。
兩名患兒在隨后接受異體干細(xì)胞移植3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)(一名CD19-和一名CD19 )，分別在UCART19輸注后7個(gè)月和8個(gè)月死亡。一名受試者死于緩解移植相關(guān)并發(fā)癥，包括血栓性微血管病和BK出血性膀胱炎和腎炎。兩名受試者在移植后2個(gè)月和2.5個(gè)月內(nèi)仍保持分子層面上的緩解。
? 關(guān)于UCART19
UCART19是通過(guò)TALENs基因編輯技術(shù)把HLA不相合的捐獻(xiàn)者細(xì)胞改造成的通用型CAR-T。通過(guò)慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)捐獻(xiàn)者的T細(xì)胞，然后用TALEN敲除CD52和T細(xì)胞受體TCR-α恒定區(qū)(TRAC)。
(1)抗CD19 CAR(抗CD19scFv-41BB-CD3ζ)
(2)擁有RQR8“安全開(kāi)關(guān)”，旨在允許通過(guò)利妥昔單抗靶向消除RQR8 細(xì)胞
總結(jié)
CAR-T安全性的考量
當(dāng)然Cellectis并不是首家在CAR-T臨床中出現(xiàn)病人死亡的公司，其中最具代表性的便是此前一直處于與諾華、Kite并駕齊驅(qū)的Juno公司，在其明星候選產(chǎn)品JCAR015因頻發(fā)死亡事件而最終終止開(kāi)發(fā)，4650萬(wàn)美元的研發(fā)成本也徹底打了水漂。而Kite Pharma在2017年4月底也公開(kāi)報(bào)道了1例患者死亡事件，使得公司股價(jià)開(kāi)盤(pán)大跳水，盤(pán)中最大跌幅一度達(dá)到15.9%，最低跌至68.75美元。
所以說(shuō)，CAR-T臨床試驗(yàn)中發(fā)生死亡事件并不新鮮。對(duì)于Cellectis來(lái)說(shuō)也是一樣，畢竟UCART的研發(fā)之路上還存在著許多不確定性，安全性方面的把控需要更多的研究來(lái)支持。
舉例來(lái)說(shuō)：由于Cellectis使用的T細(xì)胞來(lái)自于捐獻(xiàn)者，而非病人自己的T細(xì)胞，這意味著移植物抗宿主病(GvHD)是一個(gè)潛在的問(wèn)題(免疫系統(tǒng)拒絕異體移植物時(shí)出現(xiàn)的一種并發(fā)癥)。9月份報(bào)道的接受UCART123治療的兩例患者未報(bào)告有移植物抗宿主病(GvHD)，但是該公司近日公布的UCART19的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中均出現(xiàn)了GvHD。
另外CAR-T治療所導(dǎo)致的CRS和神經(jīng)毒性也是臨床試驗(yàn)的難點(diǎn)，對(duì)其預(yù)防、控制及隨訪監(jiān)測(cè)均存在較多問(wèn)題有待解決。感染也同樣是許多可能損害免疫系統(tǒng)的癌癥療法(包括化療、骨髓移植和某些靶向藥物)的常見(jiàn)且通常很危險(xiǎn)的副作用。(腫瘤免疫大牛再發(fā)文：首次公布133例接受CAR-T治療后發(fā)生感染的系統(tǒng)研究，為臨床提供指導(dǎo)意見(jiàn)丨醫(yī)麥猛爆料)
雖然目前Cellectis公司開(kāi)發(fā)的通用型CAR-T前途未卜，從成功挽救身患白血病的1歲小姑娘L(fēng)ayla的生命引發(fā)社會(huì)極大關(guān)注，股價(jià)上漲超過(guò)20%，到如今市值一天跌去三分之一，讓人又愛(ài)又恨。
但在抗擊癌癥的過(guò)程中從來(lái)都沒(méi)有一帆風(fēng)順，突破性創(chuàng)新療法的研發(fā)更是如此。從FDA綠燈放行UCART123臨床試驗(yàn)繼續(xù)進(jìn)行，我們就可以看出，F(xiàn)DA對(duì)該創(chuàng)新療法的支持以及認(rèn)可，畢竟試驗(yàn)本就是一項(xiàng)試錯(cuò)的過(guò)程。而敢于坦然面對(duì)失敗，依然無(wú)畏向前的螺旋上升才是抗癌路上的主旋律。
行業(yè)新洞察
腫瘤免疫療法的發(fā)展趨勢(shì)將是聯(lián)合治療。隨著多種新型抗腫瘤療法的發(fā)現(xiàn)，人們已經(jīng)意識(shí)到單憑一種療法是無(wú)法攻克腫瘤這一頑疾。只有通過(guò)不同機(jī)制的抗腫瘤聯(lián)合治療，如抗腫瘤疫苗與PD-L1聯(lián)用、CAR-T療法與PD-L1聯(lián)用，以及腫瘤免疫療法與基因療法聯(lián)用等。靶向藥物和免疫抗腫瘤藥物的聯(lián)合治療必將得以廣泛應(yīng)用。
艾德摩生物技術(shù)有限公司首席執(zhí)行官彭思穎博士介紹，艾德摩開(kāi)發(fā)了一套可用于CAR-T、PD-1等腫瘤免疫療法的評(píng)價(jià)平臺(tái)——Ideal-Immune，通過(guò)將造血干細(xì)胞（Hematopoietic stem cells,HSCs）移植到免疫缺陷小鼠體內(nèi)，在小鼠體內(nèi)重建人免疫系統(tǒng)，并在此基礎(chǔ)上移植人源的腫瘤組織，獲得腫瘤和免疫雙人源化小鼠模型。由于此類小鼠體內(nèi)的免疫環(huán)境與人高度相似，同時(shí)高度保存了腫瘤異質(zhì)性，因而是評(píng)價(jià)腫瘤免疫療法，尤其是聯(lián)合治療非常適宜的工具。
“跟臨床非常接近的人源化小鼠藥物評(píng)價(jià)模型能夠幫助藥企提高藥物臨床試驗(yàn)的通過(guò)率，幫助患者找到最合適的治療方案。”彭思穎進(jìn)一步分析道，“通過(guò)數(shù)據(jù)和數(shù)量的積累，一定能給這個(gè)評(píng)價(jià)平臺(tái)提供一個(gè)更有力的臨床評(píng)價(jià)依據(jù)?！?/strong>
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