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患者，女性，44歲，IV期肺腺癌，伴有L858R突變，一線(xiàn)使用吉非替尼治療，進(jìn)展后出現(xiàn)T790M突變，換用奧希替尼治療，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間PFS達(dá)19個(gè)月，然后出現(xiàn)右腎上腺轉(zhuǎn)移進(jìn)展而耐藥。第一次液體活檢揭示出MET基因擴(kuò)增突變，伴有EGFR基因L858R、T790M突變，所以采用奧希替尼聯(lián)合克唑替尼（250mg，每天兩次）治療，患者肺部病灶獲得了部分緩解，90%的腹膜后淋巴結(jié)和右腎上腺也減小 (圖A)，同時(shí)聯(lián)合治療也改善了雙下肢的背痛，厭食，疲勞和水腫等臨床癥狀， 她的ECOG評(píng)分從3分變?yōu)?分，體質(zhì)明顯改善。但3個(gè)月后，患者出現(xiàn)頭暈?zāi)垦?，走路不穩(wěn)，又不得返院治療。CT掃描顯示右腎上腺病灶增大，雙側(cè)肺部和腹膜后淋巴結(jié)增多，伴有胸腔積液增加（圖B）。病情復(fù)發(fā)。

為了明確復(fù)發(fā)原因，患者接受了第二次基因檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果顯示患者出現(xiàn)了MET基因的獲得性耐藥突變，D1228N/H，Y1230H和D1231Y突變，伴有T790M突變，（圖D）而D1231Y是一個(gè)新的突變，之前也未見(jiàn)有報(bào)道?；颊咄膺M(jìn)行試驗(yàn)性用藥，開(kāi)始使用卡博替尼（XL184，每日80mg）聯(lián)合奧希替尼進(jìn)行治療，令人驚喜的是，聯(lián)合用藥獲得非常好的療效，一周后，患者的呼吸困難和不適的癥狀得到緩解，可以下床活動(dòng)，體力也逐漸得到恢復(fù)。胸部X光片檢查顯示左側(cè)胸腔積液減少，雙側(cè)肺結(jié)節(jié)縮小。一個(gè)月后，患者出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸困難，不能躺下接受胸部CT掃描，床邊胸部X光片顯示雙側(cè)肺部有新的病變，（圖C）此外患者還有心動(dòng)過(guò)速、惡液質(zhì)和急性呼吸窘迫綜合征。評(píng)估療效為PD，第三次液體活檢發(fā)現(xiàn)D1228N突變，而其他三種突變消失，D1228N突變從44%增加到65%（圖E）。

計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)分析，D1228N/H/V 和 Y1230H位點(diǎn)的突變，導(dǎo)致對(duì)克唑替尼耐藥，但是對(duì)卡博替尼影響不大，但是D1228N單獨(dú)突變會(huì)導(dǎo)致MET蛋白環(huán)狀結(jié)構(gòu)域不穩(wěn)定，影響了卡博替尼的療效，導(dǎo)致對(duì)卡博替尼的耐藥。解釋了患者病情進(jìn)展。

這是第一例，序貫使用MET抑制劑治療肺腺癌患者，給患者帶來(lái)更長(zhǎng)臨床有效時(shí)間的文章。本文探討奧希替尼其中一種常見(jiàn)的耐藥分子機(jī)制，T790M伴有MET基因突變，治療方案就是奧希替尼聯(lián)合MET抑制劑。但是MET TKI藥物也是很多，究竟選擇哪一個(gè)，耐藥后MET依舊突變，又該如何用藥，尚未有這類(lèi)的研究報(bào)道。之前有些研究報(bào)道MET基因同時(shí)出現(xiàn)D1228N/Y和Y1230H突變時(shí)，對(duì)MET-TKI的第一類(lèi)抑制劑如克唑替尼耐藥，但是可以通過(guò)卡博替尼這種第二類(lèi)的MET抑制劑進(jìn)行治療。但如何去解釋這種耐藥機(jī)制呢，這些答案統(tǒng)統(tǒng)都在文章中出現(xiàn)。同時(shí)通過(guò)該病例，肺腺癌患者耐藥后基因檢測(cè)也是必須的，該患者4次耐藥，跟著4次基因檢測(cè)，不斷地在基因檢測(cè)中尋找最佳治療方式?？上У氖轻槍?duì)僅有MET D1228N突變，如何用藥尚未得知，期待后續(xù)治療進(jìn)展。治療過(guò)程中基因隨時(shí)間的變化見(jiàn)下圖。

吳一龍教授團(tuán)隊(duì)的研究報(bào)告是第一個(gè)序貫使用MET抑制劑聯(lián)合奧希替尼的臨床依據(jù)。 我們發(fā)現(xiàn)克唑替尼耐藥后同時(shí)出現(xiàn)四種MET基因突變D1228N / H，Y1230H和D1231Y，其中D1228H, Y1230H 和 D1231Y位點(diǎn)突變，這三種MET突變對(duì)卡博替尼有反應(yīng)。 此外，據(jù)我們所知，這是第一次在非小細(xì)胞肺癌患者中檢測(cè)獲得的D1231Y突變。