“人生天地之間，若白駒之過隙，忽然而已”，一個(gè)又一個(gè)臨床成功，一條又一條適應(yīng)癥和使用限制被放開，一種又一種新的癌癥取得療效，看到癌癥免疫治療如夢(mèng)似幻一樣的發(fā)展，奇點(diǎn)糕腦海里還真是想到了莊子的這句話。
在上周末萬眾矚目的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，免疫治療的排頭兵之一PD-1抑制劑又一次傳來了捷報(bào)：對(duì)于PD-L1表達(dá)陽性（1%）的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，使用Keytruda作為起始療法，效果完勝現(xiàn)有的化療方案，可以將患者的生存期延長(zhǎng)4.8個(gè)月[1]！
盼星星盼月亮，盼著Keytruda您進(jìn)中國市場(chǎng)……
近年來肺癌治療可以說是喜訊頻傳，從泰瑞沙讓存在EGFR突變患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)銳減[2]，到PD-L1抑制劑Durvalumab對(duì)放化療后患者的長(zhǎng)期控制效果[3]，再加上兩大PD-1抑制劑Opdivo和Keytruda，有專家認(rèn)為，晚期肺癌治療的理念已經(jīng)天翻地覆了[4]。
目前的晚期肺癌治療，可以說是梯隊(duì)式的用藥：
·存在EGFR，ALK等敏感突變的患者，考慮優(yōu)先應(yīng)用相應(yīng)的靶向藥物；
·不存在敏感突變，但存在PD-L1表達(dá)陽性的患者，優(yōu)先使用PD-1抑制劑；
·不符合以上兩條的患者，仍使用傳統(tǒng)的放化療，或加用PD-1抑制劑展開聯(lián)合治療
這個(gè)“PD-L1表達(dá)陽性”的門檻，就直接決定了免疫治療能夠造福的患者多寡，而由于治療方案和應(yīng)用患者的不同，陽性的門檻也有所區(qū)別，對(duì)部分治療選擇極其有限的晚期患者，PD-L1的表達(dá)水平有1%就足以支持用藥[5]。
對(duì)晚期肺癌患者來說，任何一種新治療手段的出現(xiàn)都是生命之火
但對(duì)此前從未接受過治療的初治患者，F(xiàn)DA目前只批準(zhǔn)了PD-L1表達(dá)水平超過50%的患者接受治療[6]。跟傳統(tǒng)化療比起來，免疫治療效果好副作用也小，確實(shí)應(yīng)該加速推廣，但不拿臨床證據(jù)說話，F(xiàn)DA也不會(huì)輕易把門檻降到1%啊。
默沙東開展的KEYNOTE-042試驗(yàn)就是沖著這一盞無數(shù)人期待已久的綠燈來的，1200余名受試者的規(guī)模是Keytruda單獨(dú)治療癌癥試驗(yàn)中最大的，受試者均屬于已無法手術(shù)的晚期患者，且不存在EGFR、ALK等敏感突變，PD-L1的表達(dá)水平均至少為1%。這些患者過往除了化療，基本別無選擇。
化療真的挺受罪，但也別妖魔化，很多癌癥還是非常有效的
試驗(yàn)將受試者均分為兩組，分別接受Keytruda單藥治療和培美曲塞/紫杉醇 卡鉑的化療。而Keytruda也確實(shí)沒有辜負(fù)各路專家的期待，倆字概括，吊打：
·總體生存期方面，Keytruda治療組的中位生存期為16.7個(gè)月，化療組則為12.1個(gè)月，Keytruda有效延長(zhǎng)了患者生存期；
·病情緩解程度：Keytruda和化療在客觀緩解率（ORR）上不分上下（27.3%對(duì)26.5%），但Keytruda的緩解時(shí)間長(zhǎng)達(dá)20.2個(gè)月，遠(yuǎn)好于化療組的8-10個(gè)月；
·副作用：在不良事件發(fā)生率（62.7%對(duì)89.9%），3-5級(jí)嚴(yán)重不良事件發(fā)生率（17.8%對(duì)41%）和堅(jiān)持治療的患者比例（13.7%對(duì)4.9%）上，Keytruda都體現(xiàn)了副作用比化療更小的優(yōu)勢(shì)
·分組分析：Keytruda最明顯的優(yōu)勢(shì)區(qū)域是PD-L1表達(dá)超過50%的患者群體，中位生存期可從12.2個(gè)月延長(zhǎng)到20個(gè)月；對(duì)PD-L1表達(dá)超過20%和超過1%的患者，Keytruda也可將生存期延長(zhǎng)4.6個(gè)月
德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的John Heymach教授表示：“雖然還有很多問題需要進(jìn)一步闡明，但這無疑是癌癥免疫治療里程碑式的成果，化療是肺癌患者唯一一線治療選擇的時(shí)代，快要結(jié)束了?！盵7]
不過也有專家提出了質(zhì)疑：研究提供的可喜數(shù)據(jù)，是不是由于未進(jìn)行詳盡分組，被PD-L1表達(dá)陽性超過50%的患者們“拉高了”呢？對(duì)于PD-L1表達(dá)水平相對(duì)較低的患者，Keytruda與化療相比到底能有多少優(yōu)勢(shì)[8]？治療的性價(jià)比又如何？如果采用化療配合Keytruda的策略，會(huì)不會(huì)更加有益于患者？
在合理的質(zhì)疑聲中不斷前進(jìn)，也不只是免疫治療，萬事皆同
車到山前必有路嘛。奇點(diǎn)糕覺得，今年就將進(jìn)入中國的PD-1抑制劑們，絕對(duì)不會(huì)讓人失望的。
參考資料：
1.Gilberto L, Wu Y L, Iveta K, et al. Pembrolizumab versus platinum-based chemotherapy as first-line therapy for advanced/metastatic NSCLC with a PD-L1 tumor proportion score ≥ 1%: Open-label, phase 3 KEYNOTE-042 study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36, suppl; abstr LBA4.
2.Soria J C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(2): 113-125.
3.Antonia S J, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(20): 1919-1929.
4.https://www.nytimes.com/2018/04/16/health/lung-cancer-immunotherapy.html?rref=collection%2Fsectioncollection%2Fhealth
5.Herbst R S, Baas P, Kim D W, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial[J]. The Lancet, 2016, 387(10027): 1540-1550.
6.Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson A G, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1–positive non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(19): 1823-1833.
7.https://www.medscape.com/viewarticle/897538
8.https://endpts.com/mercks-keytruda-builds-a-commanding-lead-in-frontline-lung-cancer-with-data-from-two-more-landmark-trials/
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