next-generation class of immuno-therapeutics-下一代免疫治療超星 - 那些在抗CTLA4和抗PD-（L）-1類之后的治療靶標(biāo)，以單藥或聯(lián)合免疫治療的希望將廣泛提高癌癥適應(yīng)癥的反應(yīng)率和反應(yīng)耐久性，占據(jù)了全球性會(huì)議的大部分篇幅。
目前見報(bào)道的各種新一代免疫療法，包括針對(duì)T細(xì)胞，骨髓細(xì)胞，腫瘤基質(zhì)細(xì)胞，先天免疫細(xì)胞等的免疫療法。這里給出了一些例子：
當(dāng)然還有許多其他治療靶點(diǎn)--OX40 / CD134，谷氨酰胺酶，ICOS，TIM-3，LAG-3，TIGIT，RIG-1，TLR，各種細(xì)胞因子，NK細(xì)胞等。
自2017年SITC以來 - 下一代免疫治療領(lǐng)域的探索，陰性結(jié)果屢見不鮮，幾乎可以說，除了模棱兩可的 moral victory 以外，少有令人振奮的結(jié)果，當(dāng)然，部分存在在“某圈”的標(biāo)題中。實(shí)際上，表中列出的每個(gè)新靶點(diǎn)都在臨床中偶然發(fā)現(xiàn)，在單藥或與抗PD-（L）-1）聯(lián)合治療中效果有限或無(wú)效，。這是令人費(fèi)解的，因?yàn)榕R床前模型（在小鼠模型和人體細(xì)胞分析中）和轉(zhuǎn)化性研究中都有一些讓人覺得充滿希望的報(bào)道，表明所有這些目標(biāo)都應(yīng)該對(duì)癌癥治療帶來附加價(jià)值，特別是在聯(lián)合治療模式中。
隨著SITC 2018在幾天后出現(xiàn)，也許現(xiàn)在是退后一步并問：“我們遺漏了什么？”的好時(shí)機(jī)。
用下列方式描述腫瘤微環(huán)境的分型似乎是一目了然的：腫瘤中存在免疫細(xì)胞（滲透），或者它們被推到外圍（排除），或者它們不存在（沙漠）。后兩種狀態(tài)通常被稱為“冷”腫瘤，并且由此衍生出“使冷腫瘤變熱”的策略。問題是這些描述的方式是過度簡(jiǎn)化，當(dāng)然，這種過度簡(jiǎn)化在某些時(shí)候是必要的。腫瘤區(qū)域中CD8 T細(xì)胞的浸潤(rùn)是免疫檢查點(diǎn)抑制發(fā)揮作用的前提。但實(shí)際上，仍然有許多腫瘤都被T細(xì)胞浸潤(rùn)，但是根本無(wú)法對(duì)免疫檢查點(diǎn)治療產(chǎn)生反應(yīng)。免疫排除表型，如上所述，參考Wnt-β連環(huán)蛋白途徑，可以通過TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)或其他途徑來驅(qū)動(dòng)驅(qū)動(dòng)。免疫沙漠可能存在主動(dòng)免疫排斥，缺乏免疫刺激（例如MHC陰性腫瘤）或免疫浸潤(rùn)的物理障礙，因此，不同腫瘤之間和同一種腫瘤類型，甚至一個(gè)腫瘤患者內(nèi)都可能同時(shí)存在三種不同的免疫狀態(tài)。
Non-hematopoietic Control of Peripheral Tissue T Cell Responses:Implications for Solid Tumors
還有其他層面的復(fù)雜性，我們的理解仍然有限：在腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)治療的反應(yīng)方式（耐藥模式，見下文），免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的反應(yīng)程度是“hardwired”（通過表觀遺傳修飾）， TME的代謝特征等 。這種有限理解的效果是顯而易見的：如果我們對(duì)腫瘤發(fā)起足夠強(qiáng)大的免疫攻擊，我們可以觀測(cè)到明顯的臨床效果- 這是已經(jīng)實(shí)現(xiàn)的，例如，使用抗PD-（L）-1類治療。相反，那些在動(dòng)物模型或臨床前轉(zhuǎn)化研究階段看到的免疫攻擊效力，可能不足以產(chǎn)生臨床上有意義的能被觀測(cè)的效應(yīng)，幾乎所有的下一代免疫療法都發(fā)生了這種情況。作為旁注，除非生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的策略結(jié)合了對(duì)特定腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)性的深刻理解，否則它們可能都是“鏡花水月” - 一個(gè)例子可能是ICOS表達(dá)，盡管那里需要更多的工作。了解特定的腫瘤免疫反應(yīng)機(jī)制都是至關(guān)重要的，而非執(zhí)著于某一個(gè)單一標(biāo)志物。
如何謹(jǐn)慎樂觀？
some of the next generation immuno-therapeutics will have their day，“二代”免疫抑制劑會(huì)很快紛至沓來，有幾個(gè)驅(qū)動(dòng)因素：首先，已經(jīng)有一些針對(duì)其他靶點(diǎn)的藥物，進(jìn)入臨床前和早期臨床階段（例如，A2AR，STING） 。其次，了解不同腫瘤的免疫狀態(tài)的大量努力應(yīng)該能夠支持為下一代免疫療法找到更具響應(yīng)性的腫瘤類型。TGFβ提供了一個(gè)特別有趣的例子。Genentech研究人員最近發(fā)表了對(duì)膀胱癌中atezolizumab（抗PD-L1）反應(yīng)和耐藥的特征。在膀胱癌中，約50％的腫瘤具有“免疫排除 immune excluded”表型，并且約25％的腫瘤具有免疫浸潤(rùn)或免疫沙漠表型。用atezolizumab治療的反應(yīng)率為23％，CR為9％（注意，反應(yīng)與PD-L1表達(dá)無(wú)關(guān)，但確實(shí)與腫瘤突變負(fù)荷和CD8 T細(xì)胞特征相關(guān)）。分析無(wú)應(yīng)答患者的可能耐藥機(jī)制，出現(xiàn)了一個(gè)明顯的抗性特征 - TGFβ通路，但僅限于那些腫瘤顯示免疫排除表型的患者。在多種腫瘤類型中，該分子通路與成纖維細(xì)胞相關(guān)，導(dǎo)致T細(xì)胞被成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的膠原纖維捕獲，困在間質(zhì)中。
因此，TGFβ抑制劑和PD-（L）-1抑制劑聯(lián)合用于治療膀胱和其他免疫排除TME表型的患者。實(shí)際上，在最近的一篇論文中，黑色素瘤患者的基因表達(dá)譜用于證明CD8相關(guān)基因標(biāo)記可以預(yù)測(cè)對(duì)免疫療法的反應(yīng) - 但這種相關(guān)性僅限于TGFβ低表達(dá)狀態(tài)。
還有其他免疫療法耐藥途徑 - 我們知道一些，還有一些尚待發(fā)現(xiàn)。我們最終能夠?yàn)榫哂羞@些活化通路特征的腫瘤與相應(yīng)的靶向這些通路的藥物相匹配- 這已經(jīng)用VEGF抑制劑和抗PD-（L）-1療法進(jìn)行了回顧性研究。這將需要更加全面的活檢組織分析，不僅僅是簡(jiǎn)單的CD8 T細(xì)胞計(jì)數(shù)和PD-1或PD-L1表達(dá) - 可能是多重免疫組織化學(xué)和基因轉(zhuǎn)錄分析 - 但這些是相對(duì)簡(jiǎn)單的技術(shù)開發(fā)，并適用于醫(yī)院臨床實(shí)驗(yàn)室環(huán)境。并不是每一個(gè)下一代免疫治療都會(huì)成功，但肯定會(huì)有一些。
另一個(gè)成功的驅(qū)動(dòng)因素是與免疫腫瘤學(xué)中的其他技術(shù)的交互- 特別是細(xì)胞療法（如CAR-T）和溶瘤病毒技術(shù)。我們已經(jīng)看到細(xì)胞因子，4-1BB信號(hào)傳導(dǎo)，OX40信號(hào)傳導(dǎo)和其他T細(xì)胞刺激途徑成功應(yīng)用于CAR T細(xì)胞設(shè)計(jì)，以及PD-1和TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域在細(xì)胞治療策略中的新用途，我們應(yīng)該注意到，CAR T細(xì)胞，如腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞，將在不同的腫瘤適應(yīng)癥中面臨不同的挑戰(zhàn)。
因此，我認(rèn)為盡管有一年或更多的臨床挫折，但對(duì)下一代免疫治療和免疫治療組合的“激進(jìn)樂觀”是必要的。許多潛在的科學(xué)是合理的，它的臨床轉(zhuǎn)化往往落后。更多的研發(fā)進(jìn)展必須來自復(fù)雜的探索性終點(diǎn)分析（誰(shuí)會(huì)產(chǎn)生應(yīng)答相應(yīng)，為什么？），復(fù)雜的臨床試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)（誰(shuí)可以入組，為什么），最終，在臨床適應(yīng)癥和患者個(gè)體的治療應(yīng)用。
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