2019年4月20日，“阿斯利康第二屆肺癌高峰論壇”在上海隆重召開(kāi)，本次會(huì)議的主題為“創(chuàng)新·科學(xué)無(wú)疆，精準(zhǔn)·生命不止”。近年來(lái)，使用EGFR-TKI進(jìn)行新輔助治療和輔助治療是臨床研究熱點(diǎn)，尤其在輔助靶向治療中，多項(xiàng)研究結(jié)果均顯示，EGFR-TKI輔助治療相比傳統(tǒng)輔助化療，有一定的優(yōu)勢(shì)。那么對(duì)于所有術(shù)后EGFR突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，是否都應(yīng)當(dāng)積極開(kāi)展輔助靶向治療呢？會(huì)議期間，【腫瘤資訊】特邀復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的徐松濤教授和北京大學(xué)人民醫(yī)院的陳克終教授就此話題進(jìn)行辯論。
復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)博士
復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科副主任醫(yī)師
復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院胸外科執(zhí)行副主任
國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）會(huì)員
海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)胸外科專委會(huì)委員
CSCO原發(fā)性肺癌診療指南（2018版）專家組成員
中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)肺癌預(yù)防與控制分會(huì)肺癌微創(chuàng)診斷與治療學(xué)組委員
中國(guó)整形美容協(xié)會(huì)腫瘤整復(fù)分會(huì)委員
上海市醫(yī)師協(xié)會(huì)胸外科醫(yī)師分會(huì)肺癌學(xué)組委員
上海市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)胸外科專委會(huì)委員
福建省海峽醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)閔贛胸外科協(xié)作組副主任委員
北京大學(xué)醫(yī)學(xué)博士
北京大學(xué)人民醫(yī)院胸外科副主任醫(yī)師
國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）會(huì)員
美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)（AACR）會(huì)員
歐洲胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ESTS）會(huì)員
中國(guó)研究性醫(yī)院學(xué)會(huì)胸外科青委會(huì)常務(wù)委員兼秘書(shū)長(zhǎng)
中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)青年委員
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)青年委員
北京醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)勵(lì)基金會(huì)肺癌青年委員
中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)首屆35 under35最具潛力腫瘤醫(yī)生
鄭重聲明：此辯論主題為指定命題，旨在通過(guò)深入探討，促進(jìn)臨床醫(yī)生更深入地了解這一話題，同時(shí)辯論不論輸贏，正反方專家為隨機(jī)分配，辯論中的觀點(diǎn)并不完全代表專家個(gè)人實(shí)際觀點(diǎn)。
理越辯越明，道越論越清，只有持續(xù)深入的思考和思辨地看待醫(yī)學(xué)問(wèn)題，才能成為一名優(yōu)秀的醫(yī)生和醫(yī)學(xué)工作者。今天我們就“所有術(shù)后EGFR突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者是否都應(yīng)當(dāng)積極開(kāi)展輔助靶向治療”展開(kāi)辯論。本次辯論不論輸贏，旨在促進(jìn)大家更深刻地去理解學(xué)科的進(jìn)展，最終為臨床醫(yī)生和患者帶來(lái)獲益。
環(huán)節(jié)一：觀點(diǎn)陳述
正方陳述觀點(diǎn)
徐松濤教授：我認(rèn)為所有術(shù)后EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC患者，都應(yīng)當(dāng)積極開(kāi)展輔助靶向治療。依據(jù)如下：
1. 所有接受完全性切除手術(shù)的肺癌患者，都存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，且危險(xiǎn)度隨分期的增加而增加。傳統(tǒng)的術(shù)后輔助化療只能提高患者5%左右的總生存率，其獲益有限，無(wú)法令人滿意。
2. 基于EGFR-TKI在EGFR敏感突變晚期非小細(xì)胞肺癌治療中的成功，臨床上開(kāi)始思考EGFR-TKI是否能用于術(shù)后輔助治療并開(kāi)始研究。2016年復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的陳海泉教授發(fā)表了EGFR-TKI輔助治療的薈萃分析，回顧性分析的結(jié)果顯示，EGFR-TKI輔助治療可以降低52%的疾病復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。
3. 2017年，廣東省人民醫(yī)院的吳一龍教授牽頭的ADJUVANT研究結(jié)果在ASCO年會(huì)上公布。ADJUVANT研究是全球首個(gè)將輔助靶向治療和輔助化療進(jìn)行頭對(duì)頭比較的Ⅲ期研究，研究中使用2年的吉非替尼輔助靶向治療，主要研究終點(diǎn)為無(wú)病生存期（DFS）。最終結(jié)果顯示，2組的中位DFS分別為28.7個(gè)月和18.0個(gè)月，吉非替尼可顯著延長(zhǎng)患者的DFS達(dá)10.7個(gè)月。充分表明術(shù)后輔助靶向治療優(yōu)于輔助化療。
4. 2017年下半年，天津市腫瘤醫(yī)院的王長(zhǎng)利教授在世界肺癌大會(huì)上公布了EVAN研究的結(jié)果，顯示術(shù)后輔助厄洛替尼治療相較于輔助化療，2年的無(wú)復(fù)發(fā)生存率從44.62%提高到81.35%，幾乎翻了1倍。
ADJUVANT研究和EVAN研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別都是非常高的，從這些研究的結(jié)果中，我們看到，對(duì)于術(shù)后EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC患者，與傳統(tǒng)輔助化療相比，術(shù)后輔助EGFR-TKI治療大大降低患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并且使患者的生活質(zhì)量更好，并有可能讓患者活得更長(zhǎng)。綜上，我認(rèn)為，對(duì)于術(shù)后EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC患者，都應(yīng)當(dāng)積極開(kāi)展輔助靶向治療。
反方陳述觀點(diǎn)
陳克終教授：我認(rèn)為，對(duì)于術(shù)后EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC患者，不是所有患者都應(yīng)積極開(kāi)展輔助靶向治療，依據(jù)如下：
1. 到目前為止，有關(guān)EGFR突變陽(yáng)性NSCLC術(shù)后輔助靶向治療的研究，無(wú)論是失敗還是成功的研究，包括ADJUVANT研究和EVAN研究在內(nèi)，這些研究都沒(méi)有總生存時(shí)間（OS）陽(yáng)性的數(shù)據(jù) 。所有研究都沒(méi)有顯示輔助靶向治療對(duì)比輔助化療能夠給EGFR突變陽(yáng)性患者帶來(lái)總生存的獲益。在臨床中強(qiáng)烈推薦患者使用某一種治療方案的時(shí)候，首先要保證該方案能夠給患者帶來(lái)絕對(duì)的獲益，即延長(zhǎng)患者的OS。只有在術(shù)后輔助靶向治療相關(guān)研究OS數(shù)據(jù)公布之后，我們才能得到最終的結(jié)論。
2. 在入組患者人群上，ADJUVANT研究和EVAN研究只是入組了Ⅱ期或Ⅲ期淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者，實(shí)際上還有部分需要術(shù)后輔助治療的Ⅱ期和Ⅲ期淋巴結(jié)陰性患者并沒(méi)有被納入研究，如果這些患者伴有EGFR敏感突變，是否應(yīng)當(dāng)進(jìn)行EGFR-TKI輔助治療，還不得而知。所以，如果說(shuō)術(shù)后所有存在EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者都應(yīng)該積極地推薦術(shù)后靶向治療，我認(rèn)為目前的循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)是不足的，我們還需要更精細(xì)地去挑選真正能夠從先用靶向治療中獲益的人群。
3. 術(shù)后輔助靶向治療的持續(xù)時(shí)間仍不明確，而這個(gè)問(wèn)題與臨床聯(lián)系非常緊密，我們還需要進(jìn)一步的研究來(lái)回答這個(gè)問(wèn)題。ADJUVANT研究中采用2年模式，那更長(zhǎng)時(shí)間的治療會(huì)是怎樣？現(xiàn)在奧希替尼術(shù)后輔助靶向治療研究中采用了3年模式，但結(jié)果如何還需等待。
4. 目前術(shù)后輔助化療在各大權(quán)威指南中均為Ⅰ類證據(jù)，而術(shù)后輔助靶向治療只寫(xiě)入中國(guó)指南，為2A類證據(jù)，在國(guó)際上如NCCN指南、ESMO指南中等均未推薦術(shù)后輔助靶向治療。從循證醫(yī)學(xué)角度而言，所有術(shù)后患者都積極推薦輔助靶向治療證據(jù)并不充分。
環(huán)節(jié)二：自由辯論
正方徐松濤教授：關(guān)于OS問(wèn)題，ADJUVANT研究的最終結(jié)果可能是兩組OS一致，但ADJUVANT研究的主要終點(diǎn)是DFS，其結(jié)果是有顯著差別。無(wú)論是輔助化療還是輔助EGFR-TKI治療，疾病復(fù)發(fā)后都可交叉治療，這可能是兩組OS一致的原因，但治療過(guò)程中，術(shù)后輔助靶向治療的復(fù)發(fā)時(shí)間大大地被推遲，患者生活質(zhì)量更好，不良反應(yīng)更小，輔助靶向治療接受度更高。鑒于這種情況，即便沒(méi)有OS差別，我依舊推薦術(shù)后輔助靶向治療。
反方陳克終教授：如果在OS不能延長(zhǎng)的前提下，單純討論治療過(guò)程中兩種治療模式的優(yōu)劣，靶向治療可以延長(zhǎng)DFS，這點(diǎn)我是認(rèn)可的。但問(wèn)題是輔助治療使用靶向藥物，意味著復(fù)發(fā)后，在患者身體狀態(tài)相對(duì)較差時(shí)必須采用對(duì)身體影響比較大的化療，雖然OS無(wú)差別，但這種治療順序仍需商榷。當(dāng)然，對(duì)高齡不能耐受化療者可以積極推薦輔助靶向治療。
正方徐松濤教授：陳教授擔(dān)心先使用EGFR-TKI后使用化療，患者身體狀態(tài)較差，對(duì)化療耐受較差。其實(shí)我也會(huì)擔(dān)心同樣的情況，就是先使用化療，復(fù)發(fā)后患者身體狀況差到無(wú)法應(yīng)用EGFR-TKI，從而喪失了使用更好藥物的機(jī)會(huì)，所以我堅(jiān)持先使用EGFR-TKI，盡量延長(zhǎng)無(wú)復(fù)發(fā)生存，即便復(fù)發(fā)，現(xiàn)代肺癌藥物治療進(jìn)步飛快，患者可能有機(jī)會(huì)用到更好的治療。
ADJUVANT和EVAN研究公布后，CSCO指南及一些共識(shí)推薦N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移伴驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性肺癌術(shù)后患者可以給予輔助靶向治療。雖然只是2A級(jí)證據(jù)，但我們知道，確立輔助化療地位耗時(shí)近半個(gè)世紀(jì)，輔助靶向治療研究的時(shí)間尚短，所以證據(jù)積累較少，但今后會(huì)有更多研究發(fā)表，進(jìn)一步提升輔助靶向治療的證據(jù)級(jí)別。證據(jù)的積累需要時(shí)間，但真實(shí)世界中患者常常沒(méi)有足夠的等待時(shí)間，作為醫(yī)者要及時(shí)掌握更多的相關(guān)數(shù)據(jù)，從患者利益出發(fā)，盡管是超適應(yīng)證用藥，還是應(yīng)該積極推薦輔助靶向治療。
反方陳克終教授：EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者術(shù)后輔助靶向治療，這種超適應(yīng)證用藥在目前實(shí)踐過(guò)程中存在很難逾越的問(wèn)題：第一，醫(yī)保只覆蓋NSCLC晚期患者靶向治療費(fèi)用，如果輔助用藥就意味著治療費(fèi)用的升高，患者能否接受是很現(xiàn)實(shí)的問(wèn)題。第二，超適應(yīng)證用藥本身患者能否接受，一旦出現(xiàn)問(wèn)題患者是否會(huì)產(chǎn)生負(fù)面情緒？尤其在仍未得出最終結(jié)論，適應(yīng)證仍未正式獲批，歐美指南也未納入此推薦的情況下。其實(shí)很多腫瘤治療方式的前移都是逐步向前，目前肺癌術(shù)后輔助靶向治療的前移還需等待充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，而且要兼顧多種因素，包括費(fèi)用、患者接受度、療效、適用人群的選擇等。
另一方面，在輔助靶向治療術(shù)后復(fù)發(fā)模式的探討上，徐教授在Journal of Thoracic Oncology雜志上發(fā)表的研究結(jié)果和國(guó)外其他研究中都反映，術(shù)后輔助靶向治療后，有更多患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，如果這是因?yàn)榈谝淮邢蛩幬锿ㄟ^(guò)血腦屏障能力較弱所致，那么采用能更好透過(guò)血腦屏障的奧希替尼是否可以有效預(yù)防腦轉(zhuǎn)移呢？
正方徐松濤教授：術(shù)后靶向治療時(shí)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式的分析中確實(shí)發(fā)現(xiàn)了這種情況，這是因?yàn)樾g(shù)后輔助靶向治療能夠明顯降低顱外轉(zhuǎn)移比例，盡管腦轉(zhuǎn)移比例并未降低，但發(fā)生時(shí)間較術(shù)后化療明顯推遲?；熃M腦轉(zhuǎn)移比例較低是因?yàn)檠芯糠治龅氖切g(shù)后首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位，化療組患者常常先是顱外復(fù)發(fā)，然后顱內(nèi)復(fù)發(fā)，但因第二次復(fù)發(fā)部位未記錄，所以造成了似乎輔助靶向治療的腦轉(zhuǎn)移多于輔助化療，但實(shí)際是由于術(shù)后輔助靶向治療降低了顱外轉(zhuǎn)移比例所致。此外，EGFR陽(yáng)性肺癌患者本身腦轉(zhuǎn)移比例較高，靶向治療過(guò)程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的比例更高，達(dá)到40%～50%，主要是因?yàn)橹委焿褐屏孙B外轉(zhuǎn)移。第三代EGFR-TKI奧希替尼對(duì)腦轉(zhuǎn)移控制更好，正在進(jìn)行的ADAURA研究可能會(huì)更好地回答陳教授的問(wèn)題。
另外需要說(shuō)明的一點(diǎn)，我認(rèn)同對(duì)高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)患者要積極開(kāi)展輔助治療，輔助化療的生存獲益只有5%左右，是由于過(guò)多偏早期患者也進(jìn)行了輔助化療，所以術(shù)后靶向治療，如果推廣到淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移患者，其生存獲益可能也會(huì)受到影響，但如果與術(shù)后輔助化療相比，我認(rèn)為仍然有優(yōu)勢(shì)。
環(huán)節(jié)三：總結(jié)陳詞
反方陳克終教授：第一，EGFR陽(yáng)性肺癌輔助靶向治療的總獲益OS，目前還無(wú)定論，需要更多研究的生存結(jié)果公布后，才能得出確切結(jié)論。第二，術(shù)后輔助靶向治療適用人群目前還無(wú)定論，當(dāng)前只是知道淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者獲益更大，但術(shù)后需要輔助治療的人群遠(yuǎn)不止于此，因此需要篩選出真正能夠從輔助治療，尤其輔助靶向治療獲益的人群，對(duì)所有患者均采用輔助靶向治療的模式還需進(jìn)一步探討。第三，目前尚無(wú)研究明確術(shù)后靶向治療的最佳治療持續(xù)時(shí)間，仍需等待研究結(jié)果，這也限制了術(shù)后輔助靶向治療的推廣。最后，需要更多數(shù)據(jù)支持，使得術(shù)后輔助靶向治療用藥能夠進(jìn)入醫(yī)保，減少因費(fèi)用問(wèn)題影響治療的推廣。綜上所述，現(xiàn)在對(duì)所有EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者積極推廣輔助靶向治療有待商榷，還需等待研究結(jié)果。
正方徐松濤教授：術(shù)后輔助EGFR-TKI治療可以降低50%左右的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，獲得更好的生活質(zhì)量和更少的毒副作用，所以應(yīng)積極推薦術(shù)后輔助靶向治療，但要注意如下幾點(diǎn)：第一，慎重對(duì)待，因?yàn)樾g(shù)后輔助靶向治療屬于超適應(yīng)證用藥，對(duì)患者有利，并不意味著政策法規(guī)的支持。第二，不消極等待，應(yīng)積極推進(jìn)。目前國(guó)內(nèi)指南推薦N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的EGFR陽(yáng)性患者可以選擇術(shù)后輔助靶向治療，但藥品說(shuō)明書(shū)無(wú)此適應(yīng)證，所以患者的理解與配合非常重要，需要積極溝通，幫助患者理解并做出自主選擇。最后，目前術(shù)后輔助靶向治療療程暫定2年，是否可以更長(zhǎng)療程，第三代TKI是否會(huì)帶來(lái)更大生存獲益和更好的控制腦轉(zhuǎn)移甚至延長(zhǎng)OS，這些都值得期待。
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