頂級醫(yī)學(xué)期刊JCI發(fā)表了一項來自廣州復(fù)大醫(yī)院的同種異體過繼NK細胞療法聯(lián)合K藥（帕博利珠單抗）的隨機對照II期臨床研究。
研究結(jié)果顯示：同種異體過繼NK細胞療法聯(lián)合K藥二線治療PD-L1陽性非小細胞肺癌患者，相比單藥K藥，客觀緩解率、無進展生存期及總生存期均顯著提高，而不良反應(yīng)則沒有明顯增加。
那什么是NK細胞，同種異體過繼NK細胞療法是如何施行的呢？又如何與K藥聯(lián)合呢？今天我們就來了解這項研究。
注：同種異體，即非患者本人的人類細胞或組織
NK細胞，人體的第一道防線
NK（Natural Killer）細胞，即自然殺傷細胞與T細胞、B細胞并稱人體三大免疫細胞，NK細胞和T細胞都是具有殺傷能力的免疫細胞，而B細胞則負責(zé)制造抗體。NK細胞不同于T細胞，不需要特定抗原預(yù)先激活就可以發(fā)揮細胞毒性作用，因此反應(yīng)迅速，是人體對付感染和癌細胞的第一道防線。
那么NK細胞又是如何識別“壞分子”的呢？ 原來NK細胞會攻擊表面缺乏MHC I類分子的細胞，而這正是不少腫瘤細胞降低自身抗原性，逃避免疫監(jiān)視的手段之一，可以說NK細胞和T細胞是相輔相成。
但是腫瘤既然能產(chǎn)生、發(fā)展甚至遠處轉(zhuǎn)移，它肯定是有辦法突破NK細胞這道防線，比如腫瘤細胞可以表達特定HLA（人類白細胞抗原）配體，與NK細胞表面特定的抑制性受體（KIR，或稱殺傷細胞免疫球蛋白樣受體）結(jié)合就起到抑制NK細胞的作用。
此外腫瘤細胞也會表達PD-L1與NK細胞表面的PD-1結(jié)合，同樣會抑制NK細胞的活性。基于此，如果我們選擇KIR與患者的HLA配體不匹配的健康志愿者作為供體，提供健康的NK細胞，體外擴增之后輸注給患者，就能一定程度避免腫瘤對NK細胞的抑制，恢復(fù)NK細胞對腫瘤細胞的殺傷能力，再加上PD-1單抗阻斷PD-L1對NK細胞的抑制，則更是如虎添翼了。
為了驗證上述設(shè)想，研究人員進行了同種異體過繼NK細胞療法聯(lián)合K藥的II期臨床研究。
圖一 K藥阻斷PD-L1和PD-1結(jié)合可增強NK細胞對腫瘤細胞的殺傷作用
同種異體過繼NK細胞療法如何聯(lián)合K藥？
研究最終納入109例先前接受過一線（初始）治療的PD-L1陽性晚期非小細胞肺癌患者，隨機分為聯(lián)合治療組（A組，55例）和單藥組（B組，54例）。
兩組基線特征相似，多數(shù)為現(xiàn)在或曾經(jīng)吸煙者，既有非鱗癌也有鱗癌，也有少量EGFR/ALK陽性患者。
圖二 A組、B組患者的基線臨床特征以及A組內(nèi)接受1個療程和多個療程NK細胞輸注患者的基線臨床特征
A組患者在接受K藥治療（10mg/kg，每隔21天一次）的基礎(chǔ)上接受1-3個療程同種異體NK細胞輸注，1個NK細胞輸注療程包含2個周期共28天，每周期14天，2個周期總計進行6次NK細胞輸注，具體為在第12、13和14天（第一周期）和第26、27和28天（第二周期）進行NK細胞輸注。
B組患者則接受K藥單藥治療，劑量為10mg/kg，每隔21天一次。
圖三 A為患者篩選和分組流程，B為治療方案，紅色箭頭表示從供體外周血篩選NK細胞，綠色箭頭表示輸注K藥，藍色箭頭表示輸注NK細胞
聯(lián)合治療療效顯著
A組的客觀緩解率達36.4%，而B組為18.5%，兩組患者的中位腫瘤最大橫向直徑（MTD）在治療前無顯著差異，但治療后A組患者的中位MTD顯著降低，說明聯(lián)合治療的腫瘤緩解程度更大。
此外A組患者治療后CEA、Cyfra21-1、CA125這些腫瘤標志物以及循環(huán)腫瘤細胞（CTC）相比B組下降更為明顯。
圖四 患者療效評價，A組患者部分緩解率顯著高于B組，A組患者的疾病進展率也顯著低于B組
A組患者中位無進展生存期為6.5個月，B組為4.3個月，A組顯著延長。A組PD-L1≥50%的患者中位無進展生存期為7個月，相比B組同類患者也顯著延長。
A組接受1個療程NK細胞輸注和多個療程NK細胞輸注的患者中位無進展生存期無顯著差異。
圖五 無進展生存期曲線和亞組獲益分析，各亞組均有無進展生存期獲益
A組患者的中位總生存期為15.5個月，B組患者為13.3個月，A組顯著延長，A組PD-L1≥50%的患者中位總生存期為17個月，相比B組同類患者也顯著延長。
A組接受多個療程NK細胞輸注的患者中位總生存期達18.5個月，顯著優(yōu)于接受1個療程NK細胞輸注患者13.5個月的中位總生存期。
圖六 總生存期曲線和亞組獲益分析，各亞組均有總生存獲益
聯(lián)合治療相比單藥K藥顯著提高了療效，那這是不是輸注的NK細胞發(fā)揮作用呢？
研究人員也對患者治療前后各種淋巴細胞數(shù)量和相關(guān)細胞因子濃度進行了檢測，治療前兩組患者各種淋巴細胞數(shù)量和相關(guān)細胞因子濃度并無顯著差異，但是A組患者在治療后各種淋巴細胞數(shù)量相比B組增加更多，尤其是NK細胞顯著增加，A組患者相關(guān)細胞因子濃度相比B組提高也更顯著。這些都說明輸注的NK細胞在起作用。
圖七 A為兩組淋巴細胞數(shù)量治療前后變化，B為兩組相關(guān)細胞因子濃度治療前后變化
聯(lián)合治療安全性好
聯(lián)合治療耐受性良好，先前的研究證實NK細胞輸注沒有嚴重的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)應(yīng)該歸因于K藥。
A組的不良反應(yīng)發(fā)生率為60%，B組為57.4%，無顯著差異，不良反應(yīng)主要是溫和的1/2級，沒有4級致死性不良反應(yīng)，對癥治療后所有癥狀均得到緩解。2例患者（1.8％）停止了K藥治療。
圖八 兩組常見不良反應(yīng)比例
NK細胞療法潛力顯現(xiàn)，仍需更多研究
這項研究結(jié)果顯示同種異體過繼NK細胞療法聯(lián)合K藥相比單藥K藥可提高療效，有趣的是我們看到聯(lián)合治療組相比單藥組的中位生存期和中位總生存期均為延長2個多月，這2個多月正好是輸注NK細胞的時間。
同時我們可以看到聯(lián)合治療組的無進展生存期曲線和總生存期曲線下降的斜率和單藥治療組很相似，此外聯(lián)合治療組中接受多療程NK細胞輸注的患者總生存期相比只接受1個療程的患者顯著延長，這些是否說明需要延長NK細胞輸注療程才能進一步提高生存獲益呢？這仍需要更多的研究。
這項研究也納入了EGFR/ALK陽性患者，這些患者總體的中位無進展生存期和總生存期分別為3.1個月和9.7個月，遠低于其他亞組的患者，當(dāng)然這個研究納入的EGFR/ALK陽性患者數(shù)量很少，需要更大樣本量的研究。
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