在新冠大流行病的早期，接種疫苗或服用Covid-19似乎可以抵御再次感染的風險。但是現(xiàn)在，新的病毒變體越來越能夠躲避這種來之不易的保護。追蹤這些變體以及它們?nèi)绾翁颖苊庖弑Ｗo是一個令人疲憊的游戲，科學家們希望用一種病毒還沒有成功進化的新型疫苗來壓制它。
科學家們已經(jīng)嘗試了幾種途徑來解決這個問題。最狹隘的路線是從現(xiàn)有的Covid mRNA疫苗開始，并試圖創(chuàng)造出針對病毒最新變體的最新助推器，制藥商Moderna和輝瑞公司正在嘗試用Omicron的后代進行這一努力。最廣泛、最雄心勃勃的路線是發(fā)明一種針對整個冠狀病毒家族的疫苗，包括導致MERS的梅克韋爾病毒、導致普通感冒的栓塞病毒，以及引起Covid和2002年爆發(fā)的最初SARS病毒的沙比科病毒亞屬。
但還有一條中間道路：一種只攻擊沙貝科病毒的疫苗，即Covid病毒及其所有未來的后代，以及未來可能出現(xiàn)的任何新SARS-CoV兄弟姐妹。這個管道已經(jīng)有幾個候選藥物；一些已經(jīng)在靈長類動物或小鼠身上進行了測試，一個正在進行針對人的小型臨床試驗。所有這些都利用了碳纖維病毒所共有的共性，可以用來打擊它們的整個血統(tǒng)。
'正在開發(fā)這種疫苗的加州理工學院博士后研究員Alex Cohen說：'如果你有辦法針對這些非常保守的部分，你可能有辦法針對所有這些沙貝科病毒。他補充說，理想情況下，這種全面的保護可以通過 '一種類型的疫苗接種，或一種類型的免疫接種 '來實現(xiàn)。
鑲嵌式納米粒子疫苗
科恩在加州理工學院生物和生物工程系的帕梅拉-比約克曼實驗室工作，該實驗室最近在《科學》雜志上發(fā)表了一篇關于他們的候選者的論文，顯示其在猴子和小鼠身上表現(xiàn)出對多種沙貝科病毒株的保護。他們的疫苗是一種基于馬賽克納米顆粒的疫苗，這意味著它是建立在一個微小的、類似籠子的蛋白質(zhì)球上。
他們的想法是訓練免疫系統(tǒng)來攻擊許多卡比病毒共同的目標。加州理工學院的實驗室選擇了Covid著名的穗狀蛋白的一部分，稱為受體結合域（RBD），它幫助病毒進入并感染宿主細胞。RBD在不同的猿猴病毒中通常是進化保守的，這意味著盡管結合部位的一些區(qū)域可能隨著新變體的出現(xiàn)而發(fā)生突變，但其他區(qū)域保持不變。(作為一個假設的例子，Delta和Omicron變體將有類似的RBD，但也有一些差異）。這種相似性創(chuàng)造了一個機會。如果你能鼓勵身體產(chǎn)生針對這些共享區(qū)域的抗體，它們就能保護許多不同的變體，而不僅僅是一個。
Bjorkman的團隊通過研究以前感染過Covid的病人的抗體，并分析這些抗體將在尖峰蛋白的RBD上結合的位置，提出了這個計劃。Bjorkman拿出了一個與她的頭差不多大小的尖峰蛋白模型（換句話說：非常不符合比例）。'她指著RBD頂端的一個區(qū)域說：'在早期，人們從受感染的人身上分離出所有這些有效的中和抗體，它們阻止了受體的結合。'但是隨著變種的出現(xiàn)，它們不再起作用了。'
她的團隊意識到，那些曾經(jīng)看起來如此強大的早期抗體會與RBD的最外層區(qū)域結合。這些部位是攻擊該病毒最早版本的有效目標。但是這些區(qū)域隨著時間的推移發(fā)生了變異。一旦發(fā)生變異，抗體就很難抓住它們并中和病毒。
然而，其他更罕見的抗體可以與一個更難達到的區(qū)域結合，該區(qū)域不那么容易變異。Bjorkman指著RBD的一個部分，該部分比尖端更接近穗狀蛋白的中部，表明了那些特殊抗體結合的地方。'她說：'這些是我們真正想要的抗體，因為RBDs應該在沙貝科病毒之間以及在SARS-CoV-2可能出現(xiàn)的任何變體之間保持保守。他們的疫苗的任務將是促使免疫系統(tǒng)產(chǎn)生能夠抓住這些共享位點的抗體。
該團隊的第一步是將他們的納米粒子變成一種模板，以訓練免疫系統(tǒng)制造這些抗體。他們將蛋白質(zhì)納米粒子外殼浸入八種不同的RBD混合物中，這些RBD粘附在其表面--有點像用不同的堅果涂抹一個粘稠的蘋果糖。Bjorkman說，因為 '它們沒有理由去任何特定的地方'，最終產(chǎn)品是一種表面有不同RBDs隨機組合的納米粒子。(因此，'馬賽克納米粒子疫苗 '中的 '馬賽克'。）
馬賽克納米粒子疫苗有八個不同的受體結合域（RBDs），在納米粒子表面以不同顏色顯示。綠色顯示的抗體與RBDs上的保守區(qū)域結合。插圖：Marta Murphy/加州理工學院
當注射到動物體內(nèi)時，動物免疫系統(tǒng)中負責生產(chǎn)保護性抗體的B細胞將開始制造攻擊這些結合點的抗體。如果動物以后遇到實際版本的病毒，它的抗體就會知道粘附在這些部位，阻止病毒進入細胞。
你可能會認為這種八種RBD方法會產(chǎn)生只針對八種不同結合位點的抗體。但是研究人員利用了抗體形狀上的一個怪癖。它們是雙臂的，形狀像字母Y。它們可以被設計成用雙臂與兩個相鄰部位的保守區(qū)域結合，而不是用一個臂與一個RBD類型的特定區(qū)域結合。這意味著，理論上它們可以附著在任何具有這些保守區(qū)域的RBD上，而不是只粘住八個特定的沙貝科病毒RBDs。
首先，科學家們在小鼠身上測試了他們的疫苗，這些小鼠被分成六組。其中兩組用馬賽克納米粒子進行免疫，然后每組接觸Covid的Beta變體或SARS-CoV-1，即2002年的第一種SARS病毒。所有12只接種疫苗的小鼠都活了下來。相比之下，大多數(shù)未接種疫苗的小鼠接觸到這兩種病毒后體重減輕并死亡。
接下來，研究小組用獼猴做了一個類似的實驗，獼猴被分成四組。其中兩組通過注射三次馬賽克納米粒子進行免疫。然后，在第三次注射后約一個月，這些動物被暴露在Covid的三角洲變體或原始SARS病毒中。沒有一只接種疫苗的猴子感染了這兩種類型的沙貝科病毒，盡管三角洲對照組的四只猴子中有三只出現(xiàn)了感染，而SARS對照組的所有猴子都出現(xiàn)了感染。
重要的是，在猴子的實驗中，原始的SARS和Delta RBD都沒有包含在鑲嵌的納米粒子上。對研究小組來說，這表明接種后產(chǎn)生的抗體針對的是疫苗沒有明確設計為免疫的病毒版本--而且它對一系列的沙貝科病毒是有用的。'科恩說：'動物引起了相當一致的反應，它們的抗體對我們測試的每一種冠狀病毒都有相當程度的交叉反應，包括那些不存在于粒子上的病毒。
其他納米粒子競爭者
這些發(fā)現(xiàn)將馬賽克納米粒子添加到一個正在運行的RBD--或者更廣泛地說，基于穗狀蛋白的疫苗名單中，這些疫苗已經(jīng)由世界各地的不同學術團體創(chuàng)建。華盛頓大學的科學家們正在開發(fā)的一種候選疫苗已經(jīng)在小鼠身上進行了測試，另一種目前正在沃爾特-里德陸軍研究所進行第一階段的臨床試驗。另一種準備進入人體臨床試驗的疫苗由生物學家凱文-桑德斯和杜克大學人類疫苗研究所的同事開發(fā)，他們于2021年6月在《自然》雜志上發(fā)表了一篇描述其工作的論文，并在2022年1月分發(fā)了另外一份預印本。
與Bjorkman的研究小組一樣，Saunders的研究小組也注意到，對多株沙貝科病毒有保護作用的抗體是針對RBD的最內(nèi)端--而且這些抗體以及其他抗體可以通過免疫他們的納米粒子產(chǎn)生。但與加州理工學院團隊的八種RBD鑲嵌式納米粒子不同，這個版本只依賴原始Covid病毒的一種RBD類型。該納米粒子也是不同的；它是基于從幽門螺旋桿菌中提取的鐵蛋白（一種儲存鐵的蛋白質(zhì)）外殼。(Saunders指出，鐵蛋白納米粒子已經(jīng)被用于流感疫苗，使其成為 '具有一定臨床經(jīng)驗的納米粒子平臺')。
在他們2021年的論文中，他們還對猴子進行了測試。他們發(fā)現(xiàn)，在獼猴身上，他們的疫苗產(chǎn)生的抗體可以抵御原始Covid病毒。然后在2022年的預印本中，科學家們用Beta和Delta Covid變體對更多的免疫獼猴進行了挑戰(zhàn)，這篇預印本尚未發(fā)表或接受同行評審。他們把猴子分成幾組，每組5只。一個免疫組和一個未接種疫苗的對照組接觸Beta變體，而另一個免疫組和對照組則接觸Delta變體。免疫組的猴子幾乎沒有顯示出可檢測到的病毒水平--表明疫苗保護它們免受感染，而大多數(shù)對照組的猴子則顯示出病毒水平。
盡管研究人員只使用了一個版本的Covid的RBD，但他們的疫苗產(chǎn)生了強大的多克隆反應--這意味著它創(chuàng)造了多種抗體類型，而不是只有一種。對Saunders來說，這是該方法的魅力之一。他說，創(chuàng)造多種抗體類型是有益的，因為對某一變種極為有效的抗體可能對另一變種不那么有效。反之亦然：一個以前弱的抗體可以更好地中和一個較新的變體。'他說：'其中一些抗體將對Omicron有很好的反應，一些將對Alpha有很好的反應，一些將對Delta有很好的反應。理想情況下，有些人將對甚至還不存在的變異體有很好的反應。
疫苗的啟動
北卡羅來納大學教堂山分校的博士后學者大衛(wèi)-馬丁內(nèi)斯（David Martinez）是幾篇RBD-納米粒子論文的共同作者，他研究了這些類型的疫苗是否可以通過佐劑來促進：一種可以 '啟動 '免疫系統(tǒng)的物質(zhì)，與疫苗一起被輸送。'他說：'如果你在床上睡覺，鬧鐘響了，你沒有起床，有人向你扔了一桶冰水，這就是佐劑對免疫系統(tǒng)的作用。
佐劑可以由脂類、鹽類或其他種類的油制成。有一種甚至含有鯊魚的油。它們經(jīng)常被用于疫苗；例如，第一批mRNA Covid疫苗使用脂質(zhì)納米顆粒作為其佐劑。
在1月份與Saunders實驗室的預印本中，該團隊用三種不同的佐劑測試了他們的RBD納米顆粒疫苗。他們發(fā)現(xiàn)，與獨立的疫苗相比，那些帶有三種佐劑中任何一種的疫苗產(chǎn)生的抗體濃度更高。
一種特殊的佐劑，稱為3M-052-AF，產(chǎn)生了最高數(shù)量的抗體，可交叉中和不同的沙貝科病毒株。雖然它的確切配方是專有的，但這種佐劑含有一種叫做TLR7/8激動劑的東西：能夠刺激免疫細胞的小分子。
誘捕冠狀病毒
科學家們還在探索其他基于納米的防變異疫苗接種方法。其中一種被稱為 '納米陷阱'，最初于2021年6月在《物質(zhì)》雜志上被描述為對那些已經(jīng)被感染的人的一種治療，而不是作為一種疫苗。納米陷阱是一種通過吞噬作用擺脫科維德病毒的機制，也就是說，巨噬細胞或其他免疫細胞將其吃掉。納米陷阱的工作方式有點像誘餌--它們基本上是誘使身體吞噬入侵的病毒。
這個想法可以適用于各種病毒，但芝加哥大學的生物工程師Jun Huang和他的團隊創(chuàng)造了一種專門針對沙比科病毒的納米陷阱，因為它有一個聚合物納米粒子外殼，上面鑲有ACE2受體，這是科維德病毒所結合的人類細胞上的受體。由于納米捕集器表面有高密度的ACE2受體，Covid病毒被吸引到它身上并被粘住。但這就是陷阱的作用。撒在ACE2受體中的是配體，這些小分子可以與細胞受體結合，在這種情況下，誘導吞噬作用。人體的巨噬細胞識別配體并吃掉其余的病毒斑點納米陷阱，從而擺脫了病毒。'Huang說：'我們首先抓住病毒，然后清除病毒。
現(xiàn)在，Huang對如何利用這些納米陷阱作為疫苗候選人感到好奇。當巨噬細胞撲過來時，它們不僅吃掉病毒，而且可以刺激免疫系統(tǒng)的其他部分開始產(chǎn)生針對病毒的抗體。創(chuàng)造一個帶有ACE2受體的納米陷阱將啟動免疫系統(tǒng)，使其產(chǎn)生對抗Covid類病毒的抗體。'然后我們基本上可以解決所有的變種，'黃說。'如果病毒失去了與ACE2結合的能力，那么它就不能感染細胞。
Huang的納米捕集器版本是所有這些候選者中測試最少的，他已經(jīng)申請了專利，并證明在從捐贈器官中提取的人類肺部組織中成功清除了感染，但還沒有在感染Covid的動物中進行測試。其他候選者已經(jīng)在Covid動物模型中證明了療效，但進入人體臨床試驗可能還需要一兩年的時間。桑德斯及其同事開發(fā)的疫苗預計將在2023年進入人體臨床試驗；華盛頓大學的疫苗也是如此。Bjorkman的小組估計，臨床試驗將在2024年開始。(她說：'我希望它能更早，但我們必須要通過監(jiān)管。）
沃爾特-里德公司的一位代表說，他們不能提供關于他們的第一階段臨床試驗的信息，要等待研究報告的發(fā)布。
同時，研究人員已經(jīng)在考慮下一次大流行的問題，以及如何將這些候選藥物擴大到針對更多的冠狀病毒類型。桑德斯說：'我們一直在努力真正擴大我們的疫苗，使其對MERS冠狀病毒也有效，'他指出，MERS的死亡率約為30%--'對于呼吸道病毒來說，死亡率很高'。
但是考慮到進行人體測試所需的時間，它們未來的效用可能來自于對抗我們甚至還沒有想象過的沙貝科病毒?？贫鳂酚^地認為，從這些實驗中獲得的經(jīng)驗可以幫助處理未來的人畜共患傳染病，即從其他動物交叉到人類的傳染病，就像科維德病毒從蝙蝠身上溢出一樣。'
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