類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種累及多系統(tǒng)的慢性炎癥性自身免疫性疾病，患病率居自身免疫性結(jié)締組織病首位，致殘率高，我國的發(fā)病率為0.35%～0.45%。其主要病變發(fā)生在滑膜，累及關(guān)節(jié)軟骨、韌帶、肌腱及全身組織，引起關(guān)節(jié)腫痛，繼而軟骨破壞、關(guān)節(jié)間隙變窄，晚期關(guān)節(jié)畸形、功能活動障礙，最終導(dǎo)致不同程度的殘疾，而此病一旦出現(xiàn)骨質(zhì)侵蝕，就很難通過藥物治療逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程?，F(xiàn)已證明RA患者關(guān)節(jié)病變在發(fā)病后第一年發(fā)展最快，發(fā)病2年即可出現(xiàn)不可逆的骨關(guān)節(jié)破壞，早期使用改變病情的藥物可控制疾病的進(jìn)展。因此，RA的治療關(guān)鍵在于早期治療，而早期治療的前提是早期診斷，所以，早期診斷、早期治療對RA極為重要，若要提高類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效，必須在臨床診斷的基礎(chǔ)上，結(jié)合影像學(xué)診斷以及免疫學(xué)檢查，及時明確診斷，爭取最佳治療時期。
1. 目前所用RA分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn)的評價
對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷目前應(yīng)用最多的仍是1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ARA) 提出的RA分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn):
① 每日晨僵持續(xù)1小時以上，時間超過6周；
② 3個或3個以上關(guān)節(jié)區(qū)的關(guān)節(jié)腫脹，至少6周；
③ 手的關(guān)節(jié)炎 腕關(guān)節(jié)、掌指掌指、近端指間關(guān)節(jié)腫脹，超過6周；
④ 對稱性關(guān)節(jié)炎，同時累及左右兩側(cè)相同的關(guān)節(jié)區(qū)，并不要求絕對對稱，超過6周；
⑤ 類風(fēng)濕結(jié)節(jié)；
⑥ 血清類風(fēng)濕因子陽性；
⑦ X線檢查符合類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎改變，必須包括骨侵蝕，或關(guān)節(jié)局部或其鄰近有明顯的骨質(zhì)脫鈣；
凡具備以上7項中4項者即可診斷，根據(jù)一般觀察，以上標(biāo)準(zhǔn)的敏感性為91%，特異性為88% 。由于此標(biāo)準(zhǔn)主要依賴于臨床表現(xiàn)、骨關(guān)節(jié)X線改變和類風(fēng)濕因子（RF）是否陽性。而RA早期臨床表現(xiàn)常常不特異或不典型，骨關(guān)節(jié)X線的改變只有在關(guān)節(jié)軟骨破壞到一定程度才出現(xiàn)，加之RF在RA早期可能不出現(xiàn)，且缺乏特異性（為什么說RF缺乏特異性？因?yàn)镽F是抗人免疫球蛋白IgG的Fc段上抗原決定族的特異抗體，通俗地說就是一種抗IgG抗體，并不具有診斷的特異性。臨床上發(fā)現(xiàn)除了在RA患者血清中檢測出外，RF還可以在干燥綜合征（SS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、硬皮?。≒SS）、混合性結(jié)締組織?。∕CTD）等多種自身免疫病中出現(xiàn)，在一些感染性疾病中也可出現(xiàn)，甚至在一些正常老年人中可呈陽性。），發(fā)現(xiàn)采用此標(biāo)準(zhǔn)對早期不典型的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者容易漏診，所以說此標(biāo)準(zhǔn)不適于早期RA的診斷。
2. 對RA早期診斷的研究
近年來，國際上許多風(fēng)濕病學(xué)家致力于RA早期診斷的研究，包括建立早期關(guān)節(jié)炎門診，提出早期RA的大體診斷標(biāo)準(zhǔn)，建立RA早期診斷的自身抗體檢測方法，及將CT、MRI和B超等影像學(xué)用于RA的早期診斷。
2.1 重視早期臨床表現(xiàn)
歐洲一些國家成立了早期關(guān)節(jié)炎門診，提出了病程大于12周、RF（+）、ESR快、DW4/DW14基因型者發(fā)展為RA的風(fēng)險高。另一個統(tǒng)計數(shù)字顯示，病程大于12周是判斷發(fā)展為RA的重要指標(biāo)。還有人提出了早期RA的大體篩選標(biāo)準(zhǔn)，即當(dāng)患者就診時出現(xiàn)了以下任何情況，如≥3個關(guān)節(jié)腫脹、MTP/MCP關(guān)節(jié)腫痛、晨僵≥30分鐘，應(yīng)做進(jìn)一步相關(guān)檢查，確診是否患有早期RA。在2003年ACR大會上，Olivier Vitteoq等報道他們對314個病人進(jìn)行了長達(dá)一年的隨訪，這些病人均至少有2個關(guān)節(jié)腫脹，且持續(xù)4周以上，病程小于6個月，未用DMARDs和激素治療。一年后被確診為RA的176人，非RA而患其他風(fēng)濕病者138人。結(jié)果顯示預(yù)測RA的獨(dú)立參數(shù)是抗CCP抗體、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、握力和AKA陽性，最好的預(yù)測指標(biāo)為抗CCP抗體。
2.2 日本厚生省早期RA診斷標(biāo)準(zhǔn)
1. 晨僵 15分鐘以上（≥1周）
2. 3個或3個以上 關(guān)節(jié)區(qū)的腫脹（≥1周）
3. 手關(guān)節(jié)或MCP或PIP或足關(guān)節(jié)或MIP的腫脹（≥1周）
4. 對稱性關(guān)節(jié)炎（≥1周）
5. 血清類風(fēng)濕因子陽性
6. 手或足的X線改變，軟組織呈紡錘狀腫脹和骨質(zhì)疏松，或骨質(zhì)侵蝕破壞
以上6項中如有4項以上就可診斷為RA.
國內(nèi)有人通過1987年ARA 標(biāo)準(zhǔn)、日本厚生省早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)及他們自擬的早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對比，提出類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早期診斷標(biāo)準(zhǔn)中病程可以從6周縮短為1周，晨僵時間可以從1小時縮短為15分鐘。馬麗提出在發(fā)病初期把患者區(qū)分為“自限性關(guān)節(jié)炎”、“持續(xù)性非侵蝕性關(guān)節(jié)炎”和“持續(xù)性侵蝕性關(guān)節(jié)炎”，就此她報道了Visser及其同事對新近發(fā)病并就診于Leiden大學(xué)醫(yī)療中心的524例關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行了2年定期隨訪觀察后報告的早期RA轉(zhuǎn)歸的影響因素，發(fā)現(xiàn)了7個變量適用于區(qū)分以上3種類型的關(guān)節(jié)炎，這7個變量包括：①初次就診時病程的長短；②晨僵時間≥1小時；③3個以上的關(guān)節(jié)炎；④雙側(cè)跖趾關(guān)節(jié)（MTP）壓痛；⑤RF(+)；⑥抗CCP(+)；⑦手或足出現(xiàn)骨侵蝕性破壞。觀察結(jié)果顯示病程≥12周和抗CCP(+)與持續(xù)性關(guān)節(jié)炎有最強(qiáng)的相關(guān)性，而雙側(cè)MTP壓痛和抗CCP(+)與持續(xù)性侵蝕性關(guān)節(jié)炎有最強(qiáng)的相關(guān)性。
2.3 RA早期診斷的相關(guān)自身抗體
近年來提出了對RA診斷具有高特異性的瓜氨酸相關(guān)自身抗體系統(tǒng)，包括AKA、APF、AFA、抗CCP抗體，并認(rèn)為抗 Sa抗體亦屬于此系統(tǒng)，也有人稱他們?yōu)镽A早期診斷抗體譜，這些抗體對早期RA診斷具有較好的特異性?，F(xiàn)介紹如下：
①抗角質(zhì)蛋白抗體（AKA）：以Wistar大鼠的食管中段角質(zhì)層為底物，用間接免疫熒光法檢測，角質(zhì)層有板層狀或線狀熒光沉積為陽性。AKA對早期RA的診斷特異性為90%，敏感性為32%。
②抗核周因子（APF）：Nienhucis等以頰黏膜細(xì)胞作底物測ANA時，發(fā)現(xiàn)在核周圍有大小不等的圓形顆粒，稱為APF?，F(xiàn)已證明APF對早期RA的診斷特異性為91.4%，敏感性為35.2%。
由于AKA 和APF的抗原的特殊性（人頰黏膜上皮細(xì)胞和大鼠食道中段角質(zhì)層），以及檢測方法（IIF）不易標(biāo)準(zhǔn)化，使檢測常規(guī)化和普及有一定難度。
③抗聚角蛋白微絲蛋白抗體（AFA）：近來發(fā)現(xiàn)AKA 與APF的真正靶抗原是聚角蛋白微絲蛋白（filaggrin）?，F(xiàn)可用基因技術(shù)合成抗原聚角蛋白微絲蛋白，并通過免疫印跡或酶聯(lián)免疫吸附法檢測AFA。證明AFA對RA診斷的敏感性為36.3%，特異性為93.4%。 AFA、AKA 及APF三者的靶抗原雖然都是聚角蛋白微絲蛋白，但三者檢查結(jié)果并不完全重疊，三項臨床檢測可互相補(bǔ)充，提高RA的診斷率。
④抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(抗CCP抗體): 在研究聚角蛋白微絲蛋白的同時發(fā)現(xiàn)瓜氨酸是AFA識別聚角蛋白微絲蛋白表位的組成成分，由此建立了以人工合成CCP為抗原的ELISA檢測方法，檢測RA患者血清中抗CCP抗體。曾小峰等報道，294例RA病人中，抗CCP抗體對RA診斷的敏感性為47%，特異性為97%，國內(nèi)外均有報道抗CCP抗體在早期RA時即可出現(xiàn)，它將成為診斷RA的標(biāo)記抗體。
⑤抗Sa抗體: 從人胎盤提取Sa抗原，用免疫印跡或ELISA法檢測抗Sa抗體?？筍a抗體對RA的敏感性為43%，特異性為98%。由于該抗體在RA的早期可以測出，且其滴度隨疾病活動性消長。因此，除作為早期診斷外，還可以作為RA活動的監(jiān)測指標(biāo)。
2.4 影像學(xué)檢查
影像學(xué)是評估RA關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞的重要方法，但普通X線檢查對早期RA診斷并沒有幫助。CT的分辨率明顯優(yōu)于普通X線檢查，所以CT可以發(fā)現(xiàn)普通X線檢查難以發(fā)現(xiàn)的病變，特別是高分辨CT可準(zhǔn)確診斷出關(guān)節(jié)軟骨細(xì)小的病變，對早期RA輕微骨質(zhì)破壞診斷很有價值。
MRI對軟組織層次的分辨力優(yōu)于CT，由于滑膜炎的嚴(yán)重程度與骨侵蝕的發(fā)生密切相關(guān)，MRI可對RA滑膜炎癥程度進(jìn)行量化，故對早期RA滑膜炎有診斷價值，并可通過測定滑膜的量來觀察治療反應(yīng)，還可應(yīng)用半定量方法測定骨侵蝕的量，因而可用于評估療效。
超聲波檢查對判斷滑膜炎和軟骨輕微病變有一定幫助，適用于髖、膝、腕關(guān)節(jié)的檢查。由于該方法的診斷正確性往往與操作者的手法技術(shù)密切相關(guān)，因此，手法技術(shù)的不正確往往可造成某些病變的漏診和誤診。
重視早期臨床表現(xiàn)，檢測早期診斷相關(guān)自身抗體，以及應(yīng)用敏感的影像學(xué)檢查手段，目的是為了提高對早期RA的診斷水平，早期開始有效的治療，改善預(yù)后。
3.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的規(guī)范化治療。
西醫(yī)目前治療RA的主要原則 包括:(1)早期確立RA的診斷;(2)盡早應(yīng)用慢作用藥物或控制病情藥物；(3)治療方案(單一用藥或聯(lián)合用藥)及用藥劑量要注重個體化；(4)注意風(fēng)險與療效的比較 “實(shí)施這些原則的主要目的是盡快減輕疼痛,緩解臨床癥狀,控制病情發(fā)展,阻止不可逆的骨侵蝕,盡可能地保護(hù)關(guān)節(jié)及肌肉功能,改善患者的生活質(zhì)量”，規(guī)范化治療包括早期治療、聯(lián)合用藥、個體化治療原則。由于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因及發(fā)病機(jī)理不十分清楚，目前尚無根治方法，但早期、規(guī)范化治療能使絕大多數(shù)病人病情得到緩解，從事日常工作。否則，會失去最佳治療機(jī)會，造成不可逆的病理改變，喪失關(guān)節(jié)功能，所以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的規(guī)范化治療非常重要。
3.1 早期治療
早期治療是近年來治療理念的明顯改變，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，RA 滑膜炎在最初1～2 年內(nèi)進(jìn)展很快，50% 的關(guān)節(jié)軟骨及骨破壞在此期發(fā)生，如采用傳統(tǒng)金字塔治療方案，即先選用一線藥(非甾體，NSAIDs)，如芬必得、扶他林、莫比可、西樂葆、萬絡(luò)等非甾體抗炎藥，治療一段時間，無效或效果不滿意，加用二線藥（慢作用藥），如金制劑、氯喹、柳氮磺胺吡啶、青霉胺等，再治療一段時間，效果還不滿意，再加用三線藥物（細(xì)胞毒藥），如甲氨蝶呤(MTX)、硫唑嘌呤、環(huán)孢A、來氟米特等，1～2 年時間過去了，很多病人已經(jīng)出現(xiàn)了關(guān)節(jié)軟骨及骨的破壞，失去最佳治療機(jī)會。早期治療是指一旦確診RA，及時加用二三線改變病情藥(DMARDs)，必要時聯(lián)合用藥, 以控制病情發(fā)展，使大多數(shù)患者病情完全緩解。
3.2 聯(lián)合用藥
聯(lián)合用藥的設(shè)想是同時使用作用機(jī)制不同或作用部位不同的藥物以增加療效，或每種藥的用量小以減少副作用。如果單用NSAID，優(yōu)點(diǎn)是起效快，但只能緩解癥狀，不能抑制疾病進(jìn)展。如單用DMARDs，雖能使部分病人病情緩解，但需服藥后2～3個月才起效，在起效之前，病人難以耐受。通常在疾病初期NSAID和DMARD聯(lián)合用。另外對一些頑固性或難治性RA，單用一種DMARD病情不能控制，應(yīng)盡早考慮合用2 種或2種以上DMARDs，甚至激素和生物制劑，使病情盡快緩解，以后逐漸將用藥減少，最后用一種副作用少、耐受性好的藥物維持治療，即所謂“下臺階”或“倒金字塔”治療方案。目前公認(rèn)的最佳聯(lián)合方案依次有：非甾體+MTX（7.5～15mg/w）+柳氮磺胺吡啶[40mg/(kg.d)]；非甾體+MTX+抗瘧藥；非甾體+MTX+青霉胺；非甾體+MTX+金諾芬；非甾體+MTX+硫唑嘌呤；非甾體+MTX+植物藥。無論那一種都有MTX，如果患者對MTX不能耐受，則可改用與其他改善病情藥物聯(lián)合。為避免藥物不良反應(yīng)，聯(lián)合治療中所選用的各種藥物均可酌情減量，如MTX可選用7.5mg/ 周和柳氮磺胺吡啶1.5g /日。 Grigor等在《柳葉刀》雜志發(fā)表的文章提倡更為積極的強(qiáng)化治療方案治療RA，對RA病人給予柳氮磺吡啶[40mg/(kg.d)]及羥氯喹[6.5mg/(kg.d)]，并聯(lián)用甲氨喋呤（每周不超過25mg），必要時聯(lián)用激素或改用來氟米特或金諾芬等三種藥物聯(lián)合治療，結(jié)果證明接受這種強(qiáng)化治療的RA患者的ACR70緩解率明顯高于常規(guī)治療的RA（71％VS18％）。盡管這種治療方法可能并不適用多數(shù)的輕癥患者及早期RA，但研究結(jié)果表明了積極用藥對RA的緩解具有重要的意義。
美國風(fēng)濕病學(xué)會2002年對RA治療指南進(jìn)行了修訂，新增加了5種治療藥物，包括來氟米特、依那西普（etanercept）、因福利美(infliximab)、環(huán)孢素及米諾環(huán)素。又為聯(lián)合用藥增加了新的選擇。
3.3規(guī)范化治療的核心——個體化用藥
眾所周知，RA是一種異質(zhì)性疾病，臨床表現(xiàn)、對治療的反應(yīng)以及預(yù)后轉(zhuǎn)歸都有很大不同，治療也應(yīng)遵守個體化治療原則。而規(guī)范化治療的核心是實(shí)現(xiàn)用藥的個體化，即根據(jù)患者的病情為患者選擇療效顯著而無明顯不良反應(yīng)的個體化治療方案，從而達(dá)到控制病情的目的。臨床上，應(yīng)在考慮到藥物的療效和不良反應(yīng)的前提下，為患者選擇可能的“最佳”劑量與用法因此應(yīng)該強(qiáng)調(diào)，在劑量個體化及注意不良反應(yīng)的前提下，早期給予RA患者足量、足療程的DMARDS對其病情的緩解具有重要意義。
少數(shù)病例（10%左右）屬于所謂的“良性”RA（包括自限性關(guān)節(jié)炎及持續(xù)性非侵蝕性關(guān)節(jié)炎），臨床癥狀輕，發(fā)作一次以后緩解至少一年或不再發(fā)，對這類患者可選用一種NSAID和一種DMARD，癥狀控制后停用NSAID，DMARD維持治療一段時間，也可以減量至停用。
大多數(shù)病人病情時好時壞，反復(fù)發(fā)作，這類病人（屬于持續(xù)性侵蝕性關(guān)節(jié)炎的病情較輕者）如不規(guī)范化治療，1～2年內(nèi)可出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨的破壞，其中有的病人對治療反應(yīng)好，經(jīng)一種DMARD治療病情可獲得緩解，但需長期維持治療；有的病人經(jīng)一種DMARD治療，病情不能完全緩解，尤其是血清中有高滴度自身抗體及免疫球蛋白者，需2種或2種以上DMARDs聯(lián)合治療，病情控制后，再選用一種耐受性好的DMARD維持治療。
所謂難治性RA（又稱之為持續(xù)性侵蝕性關(guān)節(jié)炎），是指經(jīng)用2種或2種以上的DMARDs聯(lián)合治療至少半年，而療效不滿意者，占總RA人數(shù)的10-20%。一般認(rèn)為有以下情況的RA患者很可能發(fā)展為難治性RA：①HLA-DR4+,②病情活動指數(shù)很高（包括關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、血沉、病人對自身健康的評估），③CRP持續(xù)升高及高滴度RF，④伴有皮下結(jié)節(jié)、血管炎、血小板增多、貧血等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，⑤未能在早期接受合理抗風(fēng)濕治療者，⑥關(guān)節(jié)X線相顯示軟骨和骨的破壞進(jìn)行性加重。
對這類難治性RA，如何治療才能使病情達(dá)到緩解，國內(nèi)外風(fēng)濕病學(xué)者都進(jìn)行了不少的探索，現(xiàn)介紹如下：（1）新型免疫抑制劑的選擇，近幾年，來氟米特（LEF）作為一種新型免疫抑制劑在RA治療中應(yīng)用日趨廣泛，國內(nèi)外多家臨床實(shí)驗(yàn)證明LEF治療RA療效與甲氨蝶呤（MTX）相同，能改善關(guān)節(jié)腫痛指數(shù)及關(guān)節(jié)功能，使血沉、C反應(yīng)蛋白下降、類風(fēng)濕因子轉(zhuǎn)陰，骨侵蝕減少，而副作用明顯少于MTX。對MTX無效的患者換用來氟米特或加用來氟米特，對部分病人有效。環(huán)孢素A單用或與其它DMARD聯(lián)合用，在一些難治性RA中也有較好的療效。
（2）生物制劑的應(yīng)用：生物制劑的原理是通過抗細(xì)胞因子抗體或抗細(xì)胞因子受體抗體或可溶性細(xì)胞因子受體來阻斷細(xì)胞因子的生物活性，而發(fā)揮治療作用。近年北美和歐洲先后批準(zhǔn)幾種治療RA的生物制劑應(yīng)用于臨床，如infliximab(TNF-α 嵌合性單克隆抗體)、Etanercept(人工合成的可溶性TNF-α受體融合蛋白) 、以及IL-1Ra(IL -1受體拮抗蛋白)，他們在難治性RA治療中取得令人鼓舞的療效。
（3)近年來，國內(nèi)外均有報道CTX 沖擊（400mg，2 周1次，或800mg，2-4周1次）治療對難治性RA取得滿意療效。
（4)類固醇皮質(zhì)激素的應(yīng)用，有些患者關(guān)節(jié)腫痛明顯，NSAID無效，DMARDs起效又慢，就像下階梯治療方案中提出的那樣，在改善病情藥物起效之前，聯(lián)合用小劑量的類固醇皮質(zhì)激素（強(qiáng)地松10-20mg/日），近來的研究提示小劑量的類固醇皮質(zhì)激素可延緩RA關(guān)節(jié)的骨質(zhì)破壞。甚至還有人提出激素沖擊治療，甲強(qiáng)龍200-500mg/日，連用3天，之后用小量激素維持，這種做法似激素為一種過渡用藥，這樣可盡快誘導(dǎo)病情緩解，起過渡“橋梁”作用。當(dāng)關(guān)節(jié)腫痛基本緩解，DMARDs也開始起效時，激素逐漸減量至停用。這樣即發(fā)揮了激素較強(qiáng)的抗炎作用，又避免了長期應(yīng)用激素所造成的副作用。
（5) 造血干細(xì)胞移植，實(shí)際上是一種強(qiáng)化免疫抑制治療，對難治性RA的近期療效肯定，遠(yuǎn)期療效尚待進(jìn)一步觀察。因費(fèi)用昂貴，且有一定風(fēng)險，僅用于其它治療無效的重癥難治性RA。
（6）關(guān)于雷公藤的應(yīng)用也應(yīng)該放到個體化治療中討論，雷公藤是我國首創(chuàng)的一種抗風(fēng)濕藥物，用于治療RA 已有20多年的歷史。它具有抗炎止痛及免疫抑制雙重作用，起效快，療效肯定。其副作用有生殖、胃腸、血液循環(huán)系統(tǒng)以及肝腎、皮膚、黏膜等等 .
