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作者：Lauren
導(dǎo)言：類器官可以說是神奇的“多面手”，它能夠讓人類更好地理解生物發(fā)育，同時幫助人類治愈疾病。有了類器官，研究人員可以深入觀察人體的變化、檢驗藥物的功能以及發(fā)展實驗室層面的再生治療法。近日，《自然通訊》雜志上的發(fā)表了兩項關(guān)于類器官的新研究，是類器官的重大突破。
近日，一隊來自辛辛那提兒童醫(yī)學(xué)中心和日本的科學(xué)家報告了他們的發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)將對新一輪更復(fù)雜的類器官發(fā)育至關(guān)重要。該研究在2020年8月27日發(fā)表在《自然通訊》上，題為“Single cell transcriptomics identifies a signaling network coordinating endoderm and mesoderm diversification during foregut organogenesis”。
他們的發(fā)現(xiàn)推動了利用人類干細(xì)胞從胎兒前腸來培養(yǎng)器官，這些器官包括氣管、食道、胃、肝臟、膽囊、膽管和胰腺。
辛辛那提兒童研究所類器官發(fā)育主任、該研究的資深作者亞倫·佐恩（Aaron Zorn）表示，“通過對小鼠胚胎的單細(xì)胞分析，我們定義了控制間充質(zhì)細(xì)胞發(fā)育的復(fù)雜信號網(wǎng)絡(luò)，這些間充質(zhì)細(xì)胞形成了對器官功能至關(guān)重要的平滑肌和成纖維細(xì)胞組織。我們利用從老鼠身上獲得的信息在實驗室中區(qū)分出等效的人體組織。這一點很重要，因為到目前為止，我們制造的所有肝、肺、胃和食道器官都缺乏這種間質(zhì)細(xì)胞類型?！?/p>
佐恩領(lǐng)導(dǎo)的辛辛那提兒童干細(xì)胞和類器官醫(yī)學(xué)中心（CuSTOM）在胃、腸、肝和食道類器官的發(fā)育方面取得了突破性進展。2019年，CuSTOM與日本最大的綜合研究機構(gòu)理化學(xué)研究所（RIKEN）啟動了正式合作，以尋求進一步的有機化合物創(chuàng)新。發(fā)表在《自然通訊》上的論文代表了那次合作的首批成果。
逐單元解碼前腸發(fā)展
在這項研究中，科學(xué)家報告說，在胚胎早期的原始器官中檢測到一組信號，這些信號會觸發(fā)其他器官的形成方式和時間。具體地說，他們發(fā)現(xiàn)這些信號是由Wnt和SHH基因驅(qū)動的，這兩種基因在早期胚胎的內(nèi)胚層和中胚層細(xì)胞間傳遞。
為了定義這些信號，共同第一作者韓璐（Lu Han）博士和岸本啟介（Takanori Takebe）博士與有機體專家詹姆斯·威爾斯（James Wells）博士和Takanori Takebe醫(yī)學(xué)博士合作，開發(fā)了一份小鼠前腸發(fā)育的高分辨率地圖。他們出乎意料地發(fā)現(xiàn)了各種各樣的細(xì)胞，這些細(xì)胞發(fā)出一種主控信號，觸發(fā)了前腸分支出的各種器官的形成。
該研究的合著者表示，這項研究是第一次確定在胚胎中胚層中起作用的動力學(xué)作用。在小鼠胚胎的8.5到9.5天之間，這大致相當(dāng)于人類妊娠的17到23天。在這短暫的發(fā)育過程中，位于簡單的前腸管特定位置的細(xì)胞群開始轉(zhuǎn)變?yōu)槠鞴俚拿妊?，成為氣管、食道、肝臟和胰腺。
通過研究這一時期的分子信號活動，在一個細(xì)胞一個細(xì)胞的水平上，研究人員繪制了一個路線圖，顯示了器官是如何以及為什么在它們的位置發(fā)芽的。然后，他們利用這些信號從人類多能干細(xì)胞的不同器官中培育組織。
2019年9月，Takebe和他的同事報告了世界上首次成功培育出包括肝臟、胰腺和膽道的三器官樣體系統(tǒng)。這一突破花了5年時間才實現(xiàn)，而且所產(chǎn)生的類器官并不具備全尺寸功能所需的所有細(xì)胞類型。佐恩說，新的路線圖將使定制科學(xué)家能夠培育出更多相互競爭的、相互關(guān)聯(lián)的器官。
深入研究氣管發(fā)育
在《自然通訊》上發(fā)表的一篇平行論文中，RIKEN和CuSTOM將這些研究擴展到在小鼠身上進行的大量實驗，以進一步確定氣管形成的機制。
由日本肺發(fā)育專家森本光（Mitsuru Morimoto）博士領(lǐng)導(dǎo)的這項研究，利用轉(zhuǎn)基因小鼠來研究哪些細(xì)胞信號對氣管形成最重要。當(dāng)這些信號失效時，發(fā)育中的胚胎就不能正常形成軟骨環(huán)和平滑肌組織，氣管需要這些組織將空氣輸送到肺部。
辛辛那提兒童醫(yī)院于2018年開發(fā)了第一個人類食道類器官，并與RIKEN團隊合作，參與了CLEAR Consortium（先天性食道和氣道缺陷研究），該機構(gòu)一直在與RIKEN團隊合作這個項目。
佐恩說：“這項工作有助于解釋出現(xiàn)諸如食道閉鎖、氣管食道瘺和氣管軟化等出生缺陷時會發(fā)生什么。這項工作也為將來產(chǎn)生食管和氣管組織進行組織替換打開了大門。”
對組織工程的啟示
新的信號路線圖的復(fù)雜性有助于解釋為什么最初的三有機化合物突破花費了如此長的時間。例如，該圖譜顯示了五種不同的間充質(zhì)細(xì)胞群單獨參與肝的形成。
現(xiàn)在，合著者表示，新的路線圖將使這一過程更快，可能擴大可以一起生長的器官類型，并將允許研究人員生長一系列的有機器官，以模擬導(dǎo)致出生缺陷或增加疾病風(fēng)險的條件，包括某些形式的癌癥。
Takebe說：“我們研究的一個重要成果是利用信號路線圖來指導(dǎo)干細(xì)胞向不同器官細(xì)胞類型的發(fā)展。這種方法可能在組織工程中有重要的應(yīng)用?！?/p>
短期內(nèi)，這樣的有機系統(tǒng)可以用來測試新的藥物，減少對動物模型的依賴，或者評估污染、不健康的飲食、過敏原等造成的危害。從長遠(yuǎn)來看，一旦我們學(xué)會了將類器官長得更大的方法，定制的實驗室培養(yǎng)的組織就可以用來修復(fù)受損的器官，甚至有一天可以替代失效的器官。
參考：
【1】https://medicalxpress.com/news/2020-08-discoveries-boost-next-generation-organoid.html
【2】https://www.nature.com/articles/s41467-020-17968-x
【3】https://www.nature.com/articles/s41467-020-17969-w
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