神外前沿訊，11月26日上午，“獨具匠星 領(lǐng)馭全程”領(lǐng)星生物腦腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療沙龍在上海嘉會國際醫(yī)院舉行（詳見[發(fā)言要點]領(lǐng)星生物腦腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療沙龍在滬舉行 多學(xué)科討論病例），來自上海華山醫(yī)院、長征醫(yī)院、東方醫(yī)院、天津環(huán)湖醫(yī)院、山東省腫瘤醫(yī)院等神經(jīng)外科、放療科等多位神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤專家與會。
天津市環(huán)湖醫(yī)院放療科主任姜煒教授在病例討論環(huán)節(jié)分享了一個膠質(zhì)母細胞瘤的綜合案例。截止發(fā)稿時間，這例膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）患者術(shù)后綜合治療已經(jīng)隨訪20個月以上了。
關(guān)于如何有效判斷放療引起的假性進展，請見報道[第82期專訪]天津環(huán)湖醫(yī)院姜煒: 膠質(zhì)瘤長期生存患者無一不是手術(shù)全切除 判斷假性進展等常見問題的正確邏輯是什么
本文由神外前沿根據(jù)演講整理，姜煒教授補充內(nèi)容并修改。
1、患者基本情況。
2、入院核磁共振增強檢查顯示顱內(nèi)多發(fā)占位性病變，考慮高級別膠質(zhì)瘤可能性大。
3、盡全切除左頂主要責(zé)任病灶，術(shù)后核磁仍可見原右額病灶。
4、根據(jù)WHO 2016 CNS病理診斷標(biāo)準(zhǔn)，左頂病灶術(shù)后病理回報：膠質(zhì)母細胞瘤 IDH 野生型（WHO IV級）。同時MGMT啟動子甲基化結(jié)果顯示伴有啟動子甲基化，提示替莫唑胺治療獲益人群。
5、后續(xù)放化療等輔助治療方案的制定主要依據(jù)NCCN指南完成，從上圖可以看出，分子病理已經(jīng)融入到了指南當(dāng)中，對于環(huán)湖醫(yī)院來說，每個膠質(zhì)瘤患者基本上都要做分子病理相關(guān)檢測（如1p19q LOH、IDH1/2 mutation、MGMT啟動子甲基化等），從而有利于我們進行后續(xù)規(guī)范化治療。
6、放療分布圖，對于該例患者來說我們在第二階段推量照射階段，采用了同步推量放療的技術(shù)，從而可以在同一照射時間針對不同區(qū)域給予不同照射劑量，紅色所包含的腫瘤T1增強區(qū)域內(nèi)照射累積劑量 64-66GY，周邊藍色所包含水腫區(qū)內(nèi)累積照射劑量58-60GY，在保證了周邊正常組織耐受性的情況下盡可能的提高腫瘤區(qū)域劑量是我們目前探索的方向。
7、后續(xù)病情變化總的來說可分為幾個階段，現(xiàn)在看第一階段。
8、放療后1月復(fù)查頭MR顯示原病變區(qū)域內(nèi)異常強化信號范圍明顯擴大，周邊水腫明顯加重，這種情況如何判別？
9、腫瘤復(fù)發(fā)還是假性進展？單純從影像學(xué)來看兩者之間并無特異性差異特征表現(xiàn)，就目前為止包括核磁波譜/灌注/以及PET-CT等均不能提供滿意的敏感性及特異性，因此并不能作為公認的診斷標(biāo)準(zhǔn)。
10、我們認為對于二者的鑒別需要一套綜合的診斷策略，需要考慮包括劑量分布、腫瘤分子病理、臨床資料、以及影像學(xué)特征等因素進行綜合評估。
11、首先，對于該例患者來說腫瘤高劑量區(qū)與影像異常區(qū)域高度重合，這是在放化療協(xié)同作用下，主要以放療引起的放射高劑量區(qū)內(nèi)產(chǎn)生的血腦屏障破壞所致的異常影像，極有可能是假性進展，而不是腫瘤復(fù)發(fā)。
12、對于假性進展的發(fā)生率來說相關(guān)文獻顯示并不低，在20%-50%不等，環(huán)湖醫(yī)院做的統(tǒng)計大約20%多。
13、JCO中一篇有關(guān)膠質(zhì)瘤放療后假性進展的報道中，23例伴有啟動子甲基化的患者中的21例最終被證實為假性進展，因此對于接受stupp方案治療且伴有啟動子甲基化的惡性膠質(zhì)瘤患者來說術(shù)后3月內(nèi)判斷腫瘤復(fù)發(fā)一定要及其慎重。
14、從另外一個角度看非常有名的，有關(guān)高齡膠質(zhì)瘤的研究結(jié)果（nordic）也有助于我們進行假性進展的判斷。
15、亞組分析可以看出，對于伴有啟動子甲基化的高齡膠質(zhì)瘤患者來說無論是接受RT還是TMZ治療均可以時間將近9個月的OS，對于本例患者來說，一到三個月的短期內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)的概率非常小，因為同步放化療治療強度比原來只做放療或者只做化療的強度還是要高的。
16、通過放療與靶區(qū)形狀一致、啟動子甲基化和放療不匹配等這三個證據(jù)能推導(dǎo)出來：假性進展可能性大。這也是我經(jīng)常用來判斷的三個重要指標(biāo)，其實通過這三個指標(biāo)是想強調(diào)一個邏輯關(guān)系，并不是依據(jù)三個指標(biāo)或者其中任何一個指標(biāo)，就能準(zhǔn)確判斷出來，只不過是一個邏輯推導(dǎo)。
另外，通過分子檢測，不僅可以指導(dǎo)用藥，更關(guān)鍵的是可以應(yīng)用到普通臨床實踐中優(yōu)化傳統(tǒng)治療策略。
17、治療策略無非手術(shù)、放療、化療以及改善生活質(zhì)量。我們采取排除法逐一因素來看，手術(shù)：剛剛做完，再做可能性小，病人可能也難接受；放療，高度懷疑假性進展，二次放療意義不大，可能雪上加霜。對于化療來說，我認為當(dāng)假性進展和腫瘤復(fù)發(fā)難以判斷的時候，化療的優(yōu)勢在于如果是假性進展的話不會進一步增加損傷程度，如果是真性進展的話還有助于腫瘤控制，因此是權(quán)宜手段，同時更重要的是現(xiàn)階段病人顱內(nèi)壓升高及癲癇發(fā)作癥狀需要得到良好的控制改善生活質(zhì)量。
18、病人癥狀很大又有水腫，怎么辦？很多文獻已報道了VEGF信號通路在放射性損傷發(fā)生發(fā)展中的重要作用。
19、研究已經(jīng)證實了在放射性腦水腫及壞死區(qū)域內(nèi)伴有VEGF的過表達。
20、貝伐單抗已經(jīng)通過了FDA的加速審批成為放射性腦壞死治療的I類證據(jù)推薦
21、對于該患者來說，我們嘗試應(yīng)用VEGF通路中VEGFR-2的特異性TKI類藥物阿帕替尼替代貝伐單抗治療。
22、對于化療來說，我們在TMZ標(biāo)準(zhǔn)5/28方案的同時加入了CPT-11進行聯(lián)合治療，加大了治療強度。同時應(yīng)用阿帕替尼改善水腫。下面我們看看效果如何？
23、該方案治療后患者顱內(nèi)壓升高及癲癇癥狀明顯改善，一次7天后我們進行了頭MR復(fù)查，大家可以看到無論是異常強化范圍還是水腫均得到了明顯的改善，從而也反過來證實我們當(dāng)初假性進展的判斷是正確的。
24、這種方案一個月后的情況。
25、該方案治療2月后，患者之前癥狀完全緩解，復(fù)查影像水腫控制理想，參考貝伐單抗對于放射性壞死的用藥方案我們中斷了阿帕替尼治療。
26、這種方案五個月，也就是中斷阿帕替尼治療后3個月，原病變區(qū)域強化稍有加重，但病人癥狀沒反復(fù)。
27、這種方案7月個月后情況，一直很穩(wěn)定。
28、用阿帕替尼替代貝伐單抗主要考慮以下幾點：1.價格便宜 2.口服給藥方便且依從性好 3.生物利用度高且半衰期短，有不良反應(yīng)可隨時停藥 4.特異性阻滯血管通透性最強誘導(dǎo)因素VEGFR-2 。但目前也面臨一些問題：第一，最佳劑量是多少，250毫克、500毫克、750毫克？第二，最佳療程是多長? 1個月2個月,不好說，這些尚需要摸索和研究。
29、這是第一階段小結(jié)：同步放化療結(jié)束后短期內(nèi)出現(xiàn)的治療區(qū)異常強化范圍增大表現(xiàn)，應(yīng)考慮假性進展可能，腫瘤復(fù)發(fā)可能性小，并據(jù)此采取相應(yīng)的治療策略。
30、第二階段，后續(xù) 一直穩(wěn)定。
31、13個月復(fù)查核磁時可見左顳新發(fā)T1異常增強病灶，但此時患者癥狀不明顯。
32、針對新發(fā)病灶進行了導(dǎo)航病理學(xué)活檢。
33、最終病理仍提示膠質(zhì)母細胞瘤 IDH 野生型 （WHO IV級），考慮腫瘤播散轉(zhuǎn)移。
34、我們對該活檢標(biāo)本進行了全外顯子檢測，結(jié)果顯示：PI3K-AKT信號通路激活以及細胞周期相關(guān)基因擴增，同時伴有常見的TP53失活，有意思的是我們還發(fā)現(xiàn)了與DNA修復(fù)密切先關(guān)的BRCA2基因的缺失。
35、我們認為全外顯子檢測有助于我們確定最佳的治療策略，而不僅限于靶向藥物。如果腫瘤細胞修復(fù)相關(guān)基因有問題，則可以認為腫瘤自身對于放療所致DNA損傷修復(fù)缺陷，換句話說腫瘤對于放療敏感，利用分子檢測可以提前預(yù)估治療的療效。同時對于伴有修復(fù)缺陷的腫瘤來說可以考慮在二次放療過程中適當(dāng)降低放療劑量。
36、我們選擇了：IMRT50Gy/25f。通過分子檢測可以給放療一些信息，對放療劑量指導(dǎo)或者同樣劑量療效是否更好，這有待研究。
37、同時我們也在對患者進行了充分的知情告知后根據(jù)全外顯子檢測結(jié)果采用了依維莫司聯(lián)合曲美替尼方案進行靶向治療。
38、這種方案下，16個月后，新發(fā)播散病灶明顯消退。
39、這種方案下，18個月沒明顯進展。
40、同時原位病灶也未見進展。
41、第二階段小結(jié)：根據(jù)分子病理來制定個體化挽救性治療方案。分子檢測不能局限于藥物，應(yīng)該貫穿治療全程，精準(zhǔn)治療不是把藥物放進去即可，而是要把傳統(tǒng)治療用得更準(zhǔn)確，用得更好。
42、目前這位病人還在隨訪和治療，期待有第三階段的隨訪。
現(xiàn)場提問：既然有可能出現(xiàn)放療引起的假性進展，是否可以事先控制放療劑量，以避免假性進展的出現(xiàn)？
姜煒：放療個體差異化非常小。我們還沒摸到一個具體到劑量，用多少劑量會出現(xiàn)假性進展，用多少劑量可能會放射性壞死，不同的病人是不一樣的。
對放療而言，沒有治療不了的腫瘤，在有可能情況下，盡量給高劑量，劑量越高殺死腫瘤效率越高，要在正常組織耐受劑量和腫瘤治療劑量之間找到平衡。以腦膠質(zhì)瘤而言，這個劑量預(yù)計在120Gy左右，比現(xiàn)在治療劑量高很多，因為放療近年來在設(shè)備上發(fā)展很快，如直線加速器，IMRT，立體定向放療等等，目的都是想把劑量提高。設(shè)備達到了，腫瘤劑量提高了，但腫瘤周圍組織受到輻射也高了，所以，放射性假性進展或壞死還是不可避免的。
具體到這個病例，目的是想判斷假性進展，包括臨床資料、分子檢測、劑量分布等大概去推理判斷，很有可能是假性進展。目前膠質(zhì)瘤的治療，主要是在生存質(zhì)量好的情況下延長生存期。
姜煒，主任醫(yī)師，天津環(huán)湖醫(yī)院放療科科主任，醫(yī)學(xué)碩士，從事神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的臨床治療工作20余年，累積治療各類神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤病例萬余例，早在1994年，即在國內(nèi)開始將立體定向放射治療技術(shù)（X-刀）應(yīng)用于臨床，積累了豐富的臨床經(jīng)驗。對神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的放療和綜合治療有豐富的臨床經(jīng)驗和熟練的操作技巧，擅長腦膠質(zhì)瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤、淋巴瘤、髓母細胞瘤和生殖細胞瘤等神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的綜合治療。
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