【Ref: Shankar GM, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Aug 6. pii: 201805751. doi: 10.1073/pnas.1805751115. [Epub ahead of print]】
延長低級別膠質(zhì)瘤患者生存期的關(guān)鍵在于最大程度地安全切除腫瘤，獲得持續(xù)的局部控制。然而，仍有許多患者因局部復(fù)發(fā)引起病情進展。大多數(shù)低級別膠質(zhì)瘤均攜帶有異檸檬酸脫氫酶1或2（IDH1或IDH2）突變，而該基因突變的腫瘤對代謝相關(guān)治療敏感。
為提高對IDH突變型膠質(zhì)瘤的局部控制，同時避免代謝治療相關(guān)的全身毒性，美國哈佛大學(xué)麻省總院的Ganesh M. Shankar等研究一種術(shù)中快速檢測基因分型結(jié)合應(yīng)用IDH靶向的煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（NAMPT）抑制劑（GMX-1778）緩釋微粒（MP），借助基因特異性精準(zhǔn)地控制膠質(zhì)瘤，并降低GMX-1778 MP全身毒性的新治療方法。結(jié)果發(fā)表在2018年8月的《PNAS》在線上。
作者首先回顧性分析130例手術(shù)切除的膠質(zhì)瘤患者，術(shù)后分子病理學(xué)檢測證實存在IDH突變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，82%患者在瘤腔邊緣2cm范圍內(nèi)發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)，與遠處復(fù)發(fā)患者相比生存期明顯縮短。因此，作者設(shè)計術(shù)中進行快速分子病理學(xué)診斷結(jié)合應(yīng)用攜帶靶向藥物緩釋微粒的治療模式（圖1）。
圖1. 膠質(zhì)瘤切除術(shù)中基因分型靶向治療的工作流程圖。通過腫瘤標(biāo)本的分子病理學(xué)診斷（紅色箭頭）指導(dǎo)手術(shù)切除過程中在瘤腔緣進行基因分型靶向局部治療（藍色箭頭），控制病灶未切除部分的進展。
該研究通過體外實驗，證實攜有NAMPTi緩釋微粒對IDH突變的膠質(zhì)瘤細胞有顯著的靶向殺滅作用；并進一步采取向小鼠腦內(nèi)直接注入緩釋微粒的方法，建立該藥物的藥代動力學(xué)參數(shù)。作者一方面采取局部注入藥物避免全身系統(tǒng)用藥所引起的全身毒性，又解決血腦屏障攔截藥物滲入的問題。另一方面開發(fā)一種基于q-PCR和利用Taqman標(biāo)記的探針對突變位點進行熒光檢測的快速分子診斷技術(shù)。為防止野生型等位基因同時得到擴增，采用肽核苷酸（PNA）抑制，提高檢測敏感性，達到30min內(nèi)可檢測到腫瘤組織內(nèi)不足1%的突變成分。
最后在荷瘤小鼠實驗?zāi)Ｐ椭?，?yīng)用攜帶靶向藥物的緩釋微粒注入腦內(nèi)腫瘤中，經(jīng)生物素?zé)晒獬上裣到y(tǒng)檢測，與注入無靶向藥物微粒的對照組相比，發(fā)現(xiàn)實驗組小鼠腦內(nèi)膠質(zhì)瘤體積明顯縮小，生存期顯著延長。作者指出，膠質(zhì)瘤手術(shù)過程中快速基因分型診斷結(jié)合針對IDH突變基因的靶向治療具有臨床應(yīng)用前景，但還需在大型動物體內(nèi)的實驗驗證，才能保證其安全有效地造福患者。
（王承斌編譯，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院王知秋教授審校，《神外資訊》主編、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院陳銜城教授終審）
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