李健教授
2019年消化道惡性腫瘤腸道菌群研究年度進展
陳米芬，沈琳，李健
作者單位：北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所消化腫瘤內科 惡性腫瘤發(fā)病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 100142
通信作者：李健，E-mail：oncogene@163.com
摘要
【摘要】近幾年來，隨著對腸道菌群及其代謝產(chǎn)物功能的認識，腸道菌群的相關研究被廣泛開展，科學家們迫切希望揭開這個被新定義的“器官”的神秘面紗。腸道菌群在人體的消化、吸收、代謝、炎癥和免疫等各方面都有所作用，腸道穩(wěn)態(tài)的維持對人體健康至關重要。越來越多的證據(jù)已表明，腸道菌群參與了多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展，探索腸道菌群和腫瘤的關系為腫瘤預防與治療提供了一個全新的思路。然而，腸道菌群易受多種因素包括飲食、環(huán)境等的影響，其結構往往處于動態(tài)平衡中，因此理解正常腸道菌群的組成和穩(wěn)態(tài)的概念或許能幫助我們從差異中尋找共性，探索臨床上可用于腫瘤早期診斷與治療的特異性腸道菌群和代謝指標等。
近年來，關于腸道菌群與惡性腫瘤的相關性研究成為熱點，大量的體外實驗、動物實驗和人體試驗研究已表明，人類微生物在癌癥發(fā)生中的作用，人類微生物與環(huán)境和遺傳易感性一起在致病性上構成一種三角互作的關系。與此同時，腸道菌被發(fā)現(xiàn)與免疫檢查點抑制劑的療效呈現(xiàn)一定相關性，而對腸道菌群進行調節(jié)可能提高免疫治療的療效[1-2]。然而，人類微生物的組成是復雜的、異質的，在不同瘤種、不同種族中腸道菌群更是存在明顯差異。本文對2019年發(fā)表的腸道菌群研究文獻進行梳理，特針對不同瘤種、不同地域人群腸道菌群的差異進行探討。
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不同地域/種族的腸道菌群特征
1.1 西方化人群腸道菌群的組成 種族和地理已經(jīng)被證明是導致全球不同人類腸道菌群組成差異的最大原因，Dehingia等[3]近期報道了種族如何影響微生物結構，并進一步證實了種族特異性的微生物特征。腸道菌群的組成在不同的種族間存在差異，擬桿菌屬（Bacteroides）在西方人群中豐度更高，而普氏菌屬（Prevotella）在非西方人群中豐度更高。最近，Tett等[4]通過對來自木乃伊的古代糞便樣本的分析，進一步證實了西方化導致普氏桿菌的丟失。該研究還發(fā)現(xiàn)普氏桿菌由4個不同的支系組成，這4個支系在非西方人群中共同出現(xiàn)的頻率更高。
為了解遺傳和非遺傳因素對腸道菌群的影響程度，Scepanovic等[5]對858名西歐志愿者的糞便樣本進行了16S rRNA基因測序分析，由此確定了11個影響微生物多樣性的人口統(tǒng)計學和臨床環(huán)境因素，其中年齡和血丙氨酸轉氨酶水平相關性最強。相反，遺傳因素的影響幾乎可以忽略。此外，還發(fā)現(xiàn)厚壁菌門是大多數(shù)個體的優(yōu)勢門（91.8%）。
西班牙裔人口在美國人口中所占的比例越來越大，特殊的社會和種族背景可能會對他們的菌群分布產(chǎn)生一定的影響。Kaplan等[6]報告了對1674名西班牙裔社區(qū)居民的橫斷面分析，發(fā)現(xiàn)擬桿菌屬是西班牙裔美國人中最豐富的屬。此外，還發(fā)現(xiàn)，在生命早期的遷移和在美國大陸居住的時間長短影響腸道菌群的組成。普氏菌屬和擬桿菌屬的比值隨著移居美國大陸時年齡的增加而增加，而美國出生的人普氏菌屬和擬桿菌屬的比值最低，這可能與不同的飲食模式有關。此外，早期移居美國的人的細菌多樣性似乎低于出生在美國本土或成年后移居美國的人，這表明早期移居對細菌多樣性的影響。
1.2 非西方化人群腸道菌群的組成 2019年關于中國人群腸道菌群的研究報道較少，我國學者有關中國健康人群腸道菌群結構特征的研究首次發(fā)表于2015年，通過對來自9個省份與自治區(qū)、7個民族的20個健康年輕人群的314名居民糞便進行16SrRNA測序，發(fā)現(xiàn)厚壁菌門、擬桿菌門、變形桿菌門和放線菌門是4種最主要的細菌門，其中，來自厚壁菌門的考拉桿菌屬（Phascolarcto bacterium）在人群中豐度最高。包括考拉桿菌屬、擬桿菌屬、氏菌屬、糞桿菌屬等（Phascolarcto bacterium, Bacteroides, Roseburia, Faecalibacterium）在內的9個主要的菌屬被發(fā)現(xiàn)存在于所有人群中，幾乎占全部測序序列的一半，全部9個菌屬均與短鏈脂肪酸的產(chǎn)生有關，被定義為“腸道菌群的功能性核心類群”[7]。
既往關于腸道菌群的研究對非洲腸道菌群的研究較少。Hansen等[8]通過比較坦桑尼亞和博茨瓦納農(nóng)村人口與傳統(tǒng)的狩獵采集、游牧和農(nóng)業(yè)游牧的生存方式人群的微生物組成，揭示了非洲人口的菌群多樣性。普氏菌科和瘤胃菌科（Prevotellaceae and Ruminococcaceae）是非洲人最常見的兩個科，而擬桿菌科和瘤胃菌科（Bacteroidaceae and Ruminococcaceae）是美國進行對照研究中最常見的兩個科。與坦桑尼亞相比，在經(jīng)濟相對發(fā)達的博茨瓦納發(fā)現(xiàn)了更多的擬桿菌屬和提高的工業(yè)化合物代謝途徑。在不同的生存方式人群中，采獵者的腸道微生物組成不同于游牧者和農(nóng)業(yè)游牧者，而后兩者則更為相似。與先前的研究結果一致，在非洲人口中也觀察到了α多樣性和β多樣性之間的負相關。
為了更好地理解非洲人群腸道微生物組成，Brewster[9]分析得出，非洲的狩獵采集和農(nóng)業(yè)人口的腸道微生物比西方人群擁有更高的α多樣性，表明工業(yè)化是以人類腸道微生物的多樣性為代價的。然而，目前對非洲人群腸道菌群組成的認識受限于特定的亞群，明顯缺乏代表性，距離實現(xiàn)對全球人類腸道菌群的全面了解仍有很大差距。
1.3 西方化與非西方化人群腸道菌群組成差異的原因 從上述研究結果看到，不同地域或種族人群的腸道菌群構成比存在較大差異，擬桿菌屬與普氏菌屬是西方與非西方國家人群主要的常見菌屬。造成這種腸道微生物結構差異的機制復雜多樣，西方化和工業(yè)化與社會經(jīng)濟條件的改善、抗生素的使用、衛(wèi)生條件的改善、剖腹產(chǎn)、動物脂肪和蛋白質攝入量的增加以及飲食中微生物可利用碳水化合物攝入量的減少相關，均可能導致人群微生物結構的改變[10]。
1.4 人類腸道菌群的擴展 近期,計算方法的發(fā)展使得從宏基因組數(shù)據(jù)集重建細菌基因組成為可能。伴隨著宏基因組測序技術的發(fā)展，數(shù)以千計的未培養(yǎng)的候選腸道細菌物種被識別，極大地擴展了已知的系統(tǒng)發(fā)育多樣性并提高了非西方人口菌群樣本的分類水平。Pasolli等[11]通過分析來自32個國家不同身體部位的樣本的宏基因組組合，發(fā)現(xiàn)了超過15萬個微生物基因組，涵蓋4930個物種，由此更新了公共數(shù)據(jù)庫中77%的基因組，并使腸道宏基因組的可適配性提高了87%。Nayfach等[12]從3810個糞便宏基因組中重建了60664個原核生物基因組，并定義了2058個新識別的物種水平的操作分類單元（OTUs），使之前已知的已測序的腸道細菌的系統(tǒng)發(fā)育多樣性增加了50%。Almeida等[13]從11,850個人類腸道微生物組中重建了92,143個基因組的宏基因組組裝，鑒定出1,952個未培養(yǎng)的候選菌種。該研究還發(fā)現(xiàn)，當使用累積曲線來分析每個大陸未分類的宏基因組組裝的基因組數(shù)量時，來自歐洲和北美洲的樣本幾乎飽和。相反，在北美洲和歐洲以外的樣本中，新的未培養(yǎng)物種仍然以一致的速度被檢測到。以上3項研究有助于更好地利用宏基因組技術開展腸道菌群研究，也指出了一個相同的問題，即非西方化人群的腸道微生物在新發(fā)現(xiàn)的物種中占很大比重，表明當前的研究可能低估了非西方化人群腸道微生物的多樣性，未來宏基因組學研究應該更加關注這些人群。
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不同腫瘤類型的腸道微生物特征（表1）
2.1 胰腺癌 近年來，微生物被發(fā)現(xiàn)在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展和治療中起作用，2019年發(fā)表的兩篇綜述對與胰腺癌相關的微生物進行了總結。首先，牙周病被認為是胰腺癌的危險因素之一，以牙齦卟啉單胞菌，長型奈瑟菌和鏈球菌（Porphyromonas gingivalis, Neisseria elongate and Streptococcus mitis）為代表的一些口腔細菌可能參與了胰腺癌的發(fā)??；其次，幽門螺桿菌也是一個可能的致病菌，雖然相關研究結果不一；第三，研究發(fā)現(xiàn)胰腺的細菌也發(fā)生了變化，出現(xiàn)了變形桿菌門、擬桿菌門和厚壁菌門的富集；此外，念珠菌等真菌和肝炎病毒也被發(fā)現(xiàn)參與了胰腺癌的發(fā)生發(fā)展[15-16]。最近，Dambuza, I. M.和G. D. Brown發(fā)現(xiàn)馬拉色菌在胰腺癌中大量存在，并通過甘露糖結合凝集素（MBL）促進胰腺癌的發(fā)展[16]。
為了探討微生物的多樣性和組成對胰腺癌預后的影響，Riquelme等[17]對比了胰腺癌短期生存（STS）和長期生存（LTS）病人的腸道微生物特征，發(fā)現(xiàn)與STS病人相比，LTS病人的微生物多樣性更高，而且糖多孢菌、假黃單胞菌、鏈霉菌和克勞氏芽孢桿菌（Saccharopolyspora, Pseudoxanthomonas, Streptomyce and Bacillus Clausii）等菌屬的豐度增加，這種特征被證明是一種正性的預后指標。此外，他們還通過小鼠糞便菌群移植實驗進一步驗證了不同菌群組成對STS和LTS病人預后的影響。
2.2 肝細胞癌 HBV感染是肝細胞癌（HCC）的主要危險因素，多數(shù)肝細胞癌是通過肝炎和肝硬化發(fā)展而來的。臨床前研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群通過腸道菌群-肝軸促進HCC的發(fā)生發(fā)展。為明確腸道菌群在肝癌發(fā)生中的作用，Ponziani等[18]比較了伴或不伴HCC的肝硬化病人腸道菌群的組成差異。結果發(fā)現(xiàn)肝硬化病人的微生物多樣性低于健康人，而是否合并HCC與微生物多樣性無關。與健康人相比，肝硬化病人腸桿菌科和鏈球菌（Enterobacteriaceae and Streptococcus）的豐度更高，而艾克曼菌（Akkermansia）的豐度更低。此外，與未合并HCC的肝硬化病人相比，合并HCC的肝硬化病人擬桿菌和瘤胃球菌科（Bacteroides and Ruminococcaceae）的豐度增加，雙歧桿菌（Bifidobacterium）的豐度減少。
與文獻[18]的結果不同,Ren等[19]通過分析來自中國的糞便樣本發(fā)現(xiàn)，盡管與健康人相比，肝硬化病人微生物多樣性減少，肝癌病人的微生物多樣性與肝硬化病人相比卻是增加的。此外，與健康人相比，HCC病人中產(chǎn)丁酸鹽的細菌數(shù)量減少，而產(chǎn)脂多糖（LPS）的細菌數(shù)量增加，后者可以介導炎癥的發(fā)生。此外，在HCC病人中，放線菌門和包括吉米菌屬和副擬桿菌屬（Gemmiger and Parabacteroide）在內的13個菌屬的豐度均高于肝硬化病人。
2.3 胃癌 近年來，關于胃癌病人胃腸道菌群組成的研究較多。幽門螺桿菌感染在胃癌中的作用已經(jīng)是明確的，美國一項大型回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，在檢測到幽門螺桿菌感染后5年、10年和20年的累積癌癥發(fā)病率分別為0.37%、0.5%和0.65%。值得注意的是，根除而不是治療幽門螺桿菌有助于降低胃癌的風險[20]。除幽門螺旋桿菌外，其他微生物也與胃癌相關。Vinasco等[21]總結了包括鏈球菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌和乳球菌屬（Streptococcus, Lactobacillus,Bifidobacterium and Lactococcus）在內的產(chǎn)乳酸細菌（LAB）在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用。在不同的基于培養(yǎng)或16s rRNA測序方法的研究中，高豐度的LAB均在胃癌病人中被檢測到。提示類似乳酸桿菌（Lactobacillus）這樣的LAB被認為是益生菌，但我們似乎應該重新思考并謹慎評估其在胃癌中的作用。
Chen等[22]進行研究，比較了癌組織和對應的癌旁組織的黏膜相關菌群組成差異。發(fā)現(xiàn)與癌旁組織相比，癌組織有更高的微生物豐富度和多樣性。癌組織和癌旁組織的黏膜相關菌群均以變形桿菌門為主，口腔細菌包括消化鏈球菌屬、鏈球菌和梭菌屬（Peptostreptococcus, Streptococcus and Fusobacterium）等在癌組織中占主導地位，而在癌旁組織中沙雷氏菌屬（Serratia）和以乳球菌和短乳桿菌（Lactococcus lactis and Lactobacillusbrevis）為代表的產(chǎn)乳酸菌則占主導地位。然而，該研究存在樣本量較小的局限性。Liu等[23]對胃黏膜微生物群進行了一項較大規(guī)模的研究，觀察到一些不同的結果。他們發(fā)現(xiàn)在瘤旁和腫瘤組織中微生物豐富度呈下降的趨勢。與瘤旁和健康組織相比,腫瘤組織中產(chǎn)黑普氏菌，咽峽炎鏈球菌和痤瘡丙酸桿菌（Prevotellamelaninogenica, Streptococcus anginosus and Propionibacterium acnes）而幽門螺旋桿菌，普氏菌和單形擬桿菌（H. pylori, Prevotella copri and Bacteroides uniformis）豐度下降，表明幽門螺桿菌可能只是始動致病因素而非持續(xù)存在[23]。這些差異的結果顯示，對于中國胃癌菌群分析，仍需要擴大樣本并進行分層分析。。
2.4 食管癌 中國是世界范圍內食道癌高發(fā)區(qū)，食管鱗狀細胞癌（Esophageal squamous cellcarcinoma，ESCC）是食管癌的主要病理類型。通過比較67例來自中國的ESCC病人的腫瘤和瘤周組織的微生物組成，Shao等[24]發(fā)現(xiàn)相對瘤旁組織，腫瘤組織內存在更多的梭桿菌屬（Fusobacterium）和更少的鏈球菌屬（Streptococcus），梭桿菌屬的豐度與食管癌分期正相關。腫瘤和瘤周組織的微生物多樣性無顯著差異。由于缺乏健康個體作為對照研究結果僅能代表食管癌病人的情況。
在過去的幾十年里，食管腺癌（esophageal adenocarcin，EAC）的發(fā)病率不斷上升，尤其是在西方國家。Barrett食管是食管癌前病變。為了確定微生物在食管腺癌發(fā)病機制中的作用，Snider等[25]研究了從Barrett食管向食管癌進展過程中微生物結構的轉變。結果發(fā)現(xiàn)Barrett食管和健康對照組之間的微生物多樣性沒有顯著差異，而EAC病人的微生物多樣性有所下降。總的來說，在門水平上，與健康病人或低級別病變病人相比，高度不典型增生或EAC病人的變形菌門豐度較高，厚壁菌門豐度較低。在更詳細的分類水平上，高度不典型增生或EAC病人中腸桿菌科和艾克曼菌（Enterobacteriaceae and Akkermansiamuciniphila）的豐度增加，而韋榮氏球菌屬（Veillonella）的豐度減少。
2.5 結直腸癌（colorectalcancer, CRC）
2.5.1 病人腸道菌群組成 近期，Song等[26]和Wong等[27]先后綜述了CRC病人腸道菌群的組成以及相關致癌機制，涉及代謝、基因組學和免疫等方面。發(fā)現(xiàn)與健康人相比，CRC病人菌群豐富度提高，但多樣性降低。同時，在CRC病人中發(fā)現(xiàn)了較高豐度的致癌微生物，包括核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）、脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）、大腸桿菌（, Escherichia coli）和一些口腔細菌和感染細菌，以及較低豐度的短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌。然而，目前的研究多為小規(guī)模的回顧性研究，很難確定腸道菌群的改變究竟是CRC的原因還是結果，因此需要前瞻性研究來進一步明確腸道菌群改變與CRC癌變的關系。
2.5.2 腸道菌群的致癌機制 腸道菌群在CRC的作用機制尚不清楚。為了闡明腸道菌群與結直腸癌之間復雜的相互作用，Garrett[28]總結了幾種細菌的可能致病機制，它們在結直腸癌中的作用已在一些臨床前模型中得到證實。具核梭桿菌可分別通過黏附素FadA和Fap2結合到結直腸癌細胞表面的鈣粘蛋白和抑制性免疫受體TIGIT （Ig和ITIM域蛋白T細胞免疫受體），繼而激活致癌Wnt /β-catenin信號通路并抑制腫瘤浸潤淋巴細胞和自然殺傷細胞的功能。此外，產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌（ETBF）與生物膜的形成和炎癥的促進有關，而pks+大腸桿菌則通過基因毒素colibactin的產(chǎn)生介導DNA損傷。
Brennan等[30]對CRC中具核梭桿菌的類似機制進行了綜述。他們綜合評價了具核梭桿菌作為一種共生菌、感染菌和致癌性微生物的功能。此外，針對Komiya等[29]關于CRC中具核梭桿菌起源于口腔的研究結論，Brennan等[30]進一步指出，雖然具核梭菌屬可以通過Fap2與CRC細胞表面過表達的糖基Gal-GalNa的特異性識別被招募到結直腸腫瘤中，然而，具核梭桿菌被發(fā)現(xiàn)在癌癥早期就存在于腫瘤組織中，早于Gal-GalNAc過表達，因此在CRC中具核梭桿菌是否存在口腔起源，以及這種起源是如何和何時發(fā)生的都需要進一步的研究[30]。
空腸彎曲桿菌的感染還被發(fā)現(xiàn)與腸炎相關。為了探索空腸彎曲桿菌在CRC中的作用，He等[31]將從人類身上分離的空腸彎曲桿菌81-176植入GF ApcMin/+小鼠，研究結果發(fā)現(xiàn)空腸彎曲桿菌可通過細胞膨脹致死毒素（CDT）促進CRC, CDT是一種與DNA損傷相關的基因毒素。此外，還利用公共數(shù)據(jù)庫進一步證實了空腸彎曲桿菌在CRC病人中富集[31]。
值得注意的是，除了特定的致癌性菌群外，近年來CRC中黏液侵襲性細菌生物膜的功能也被廣泛研究。為了進一步明確細菌生物膜的致癌性，Tomkovich等[32]分別用CRC病人和健康人的生物膜陽性結腸黏膜和健康人的生物膜陰性結腸黏膜的勻漿建立了三種小鼠模型。結果表明, CRC病人和健康人的生物膜陽性結腸黏膜的勻漿誘導小鼠腫瘤發(fā)生,而健康人的生物膜陰性結腸黏膜的勻漿則沒有，證實了細菌生物膜的致癌性，表明細菌生物膜的形成可能是從正常組織向腫瘤過渡的一個標志。進一步明確生物膜的細菌組成可以幫助我們更好地了解其在CRC中的具體功能[32]。
2.5.3 CRC不同解剖部位和疾病階段的腸道菌群組成 遠端和近端結腸癌在臨床、病理和分子特征均存在差異，因此不同部位的微生物組成很有可能也存在差異。Saffarian等[33]分析了58例CRC病人的隱窩和黏膜的微生物結構，結果顯示遠端和近端結腸癌的微生物組成存在差異。右側腫瘤的隱窩和黏膜中梭桿菌和脆弱擬桿菌（Fusobacterium andBacteroides fragilis）的豐度高于左側腫瘤，而微單胞菌（Parvimonas micra）的豐度則低于左側腫瘤。
結直腸癌的發(fā)展是一個緩慢的多步驟的過程，因此有必要了解腸道菌群在結直腸癌不同階段的組成及致癌機制。Yachida等[34]收集了616例不同CRC分期病人的糞便樣本，并對其宏基因組學和代謝組學進行了分析。結果發(fā)現(xiàn)CRC病人中腸道菌群的組成和代謝發(fā)生了動態(tài)變化，隨著疾病的發(fā)展，菌群的變化呈現(xiàn)兩種不同的模式。一方面，部分菌群的豐度在疾病從早期到晚期的進程中逐漸增加，包括具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）、莫雷梭菌（Solobacterium moorei）、口腔消化性鏈球菌（Peptostreptococcus stomatis）、厭氧消化鏈球菌（Peptostreptococcus anaerobius）、微單胞菌等（, Parvimonas micra）。另一方面，一些菌群的豐度增強只在疾病早期（多發(fā)性腺瘤或黏膜內癌病人中）被觀察到，包括極小阿托波氏菌（Atopobium parvulum）和齲齒放線菌（ Actinomyces odontolyticus）。此外，代謝物分析表明，支鏈氨基酸和苯丙氨酸以及膽汁酸包括脫氧膽酸（DCA）——一種可能會導致DNA損傷的代謝物，均在疾病的早期階段顯著增加。異戊酸，一種支鏈脂肪酸，隨著疾病的進展逐漸增多。不過，此研究的所有發(fā)現(xiàn)還需要進一步的驗證，以便更好的應用于臨床。
2.5.4 不同菌群與CRC相關性研究的可重復性 為了明確不同隊列和人群的研究得到的生物標志物的可重復性，Thomas等[35]和Wirbel等[36]在2019年同時發(fā)表了兩篇Meta分析，總結了CRC病人和健康人腸道菌群的不同宏基因組測序結果。他們分別發(fā)現(xiàn)了39種和29種與結直腸癌相關的微生物，其中包括梭桿菌（Fusobacterium）、梭菌（Solobacterium）、單胞菌（Parvimonas）、消化鏈球菌（Peptostreptococcus）和卟啉單胞菌（ Porphyromonas），這些細菌在之前的研究中已被發(fā)現(xiàn)與結直腸癌相關。此外，Thomas等發(fā)現(xiàn)CRC病人的菌群數(shù)量高于對照組，這可能是由于CRC病人口腔菌群擴增所致。在進一步的基因功能分析中，Thomas等發(fā)現(xiàn)糖異生、腐敗和發(fā)酵途徑與CRC病人相關，而水蘇糖和淀粉降解途徑與健康對照組相關。類似地，Wirbel等人發(fā)現(xiàn)CRC病人的蛋白和粘蛋白分解代謝相關基因增多，而碳水化合物降解相關基因減少，提示從富含碳水化合物的飲食轉向富含氨基酸的飲食轉變與CRC相關。通過對上文提到過的參與CRC進展的毒性因素和通路的分析，Wirbel等也證實了CRC病人中FadA（來源于具核梭桿菌）和pks（來源于pks+大腸桿菌）的富集，但與健康對照相比，CRC病人中bft（來源于產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌）的表達沒有顯著差異。然而,他們發(fā)現(xiàn)CRC病人中顯著增強的bai操縱子表達，bai操縱子可通過7α-脫羥基通路的激活導致次級膽汁酸的產(chǎn)生，這可能是富含脂肪和肉類飲食的結果。多胺一直被認為有致癌作用，Thomas等人進一步關注了三甲胺（TMA）和CRC之間的關系，他們發(fā)現(xiàn)CRC病人中膽堿TMA-裂解激活酶（cutD）的基因表達增強，這是一個參與TMA合成的基因，闡明了微生物在CRC膽堿代謝中的功能。這兩項研究的目的都是為了實現(xiàn)異質性隊列研究的可重復性，他們都成功地開發(fā)了一個可操作的模型來識別CRC中的特定微生物特征和代謝途徑。還需要進一步的研究來識別CRC的微生物特征，以確定臨床上可用于CRC的最佳預測指標。
3
總結
腸道菌群的研究越來越受到重視，其不僅與腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在相關性，而且可能影響免疫治療的療效。而不同種族、不同地域的人群在腸道菌群構成方面被證實存在顯著的差異，而即使是相同地域種族的病人，不同的原發(fā)腫瘤類型特別是消化道腫瘤亦會影響腸道菌群的構成。現(xiàn)有的研究仍存在檢測技術、樣本量、菌群分類標準、采樣限制、回顧性研究等諸多限制與不足，特別是針對我國特發(fā)性的高發(fā)瘤種如胃腺癌、食管鱗癌、乙肝相關肝細胞癌尚缺乏大樣本高質量的研究，同時亦缺乏中國病人接受免疫檢查點抑制劑研究過程中腸道菌群對療效的影響甚至干預研究，這些對改善中國消化道腫瘤病人的生存狀況、提高病人生活質量均會有非常重要的臨床意義。
表1.不同腫瘤類型的腸道微生物特征
胰腺癌
口腔細菌：牙齦卟啉單胞菌、長型奈瑟菌和鏈球菌（Porphyromonas gingivalis, Neisseria elongata and Streptococcus mitis）
幽門螺桿菌、變形桿菌門、擬桿菌門和厚壁菌門
真菌：馬拉色菌和念球菌（Malassezia and Candida）
病毒：肝炎病毒
肝細胞癌
產(chǎn)生脂多糖（LPS）的細菌增多，產(chǎn)生丁酸鹽的細菌減少
腸桿菌科和鏈球菌（Enterobacteriaceae and Streptococcus）增加，艾克曼菌（Akkermansia）減少（肝硬化病人）
胃癌
產(chǎn)乳酸菌（LAB）包括鏈球菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌和乳球菌（Streptococcus, Lactobacillus, Bifidobacterium and Lactococcus）增多
產(chǎn)黑普氏菌，咽峽炎鏈球菌和痤瘡丙酸桿菌（Prevotella melaninogenica, Streptococcus anginosus and Propionibacterium acnes）增多，幽門螺旋桿菌，普氏菌和單形桿菌（H. pylori, Prevotella copri and Bacteroides uniformis）減少
食管癌
ESCC: 梭桿菌（Fusobacterium）增多，鏈球菌（Streptococcus） 減少（病人的腫瘤組織與非腫瘤組織相比）
EAC:變形菌門增多，厚壁菌門減少; 腸桿菌科和艾克曼菌（Enterobacteriaceae and Akkermansia muciniphila）增多，韋榮氏球菌屬（Veillonella）減少
結直腸癌
具核梭桿菌、脆弱擬桿菌、大腸桿菌、梭菌、單胞菌、消化性鏈球菌和卟啉單胞菌（Fusobacterium nucleatum, Bacteroides fragilis, Escherichia coli, Solobacterium, Parvimonas, Peptostreptococcus and Porphyromonas）增多
與左側腫瘤相比，右側腫瘤隱窩和黏膜中梭桿菌和脆弱擬桿菌（Fusobacterium and Bacteroides fragilis）增多，微單胞菌（Parvimonas micra）減少
參考文獻
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