在上周的《細(xì)胞代謝》上，梅奧診所衰老中心的James Kirkland博士團(tuán)隊(duì)，發(fā)現(xiàn)衰老細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致小鼠焦慮，甚至還會(huì)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞造成損傷，而這些大腦特殊區(qū)域的衰老細(xì)胞就是肥胖導(dǎo)致的。這時(shí)候梅奧診所的“長(zhǎng)生不老藥”Senolytic就派上用場(chǎng)了，通過清除大腦特定區(qū)域的衰老細(xì)胞，可以減輕肥胖造成的這些不良影響[1]。
萌萌噠James Kirkland博士，感覺是拍照前小金庫(kù)被媳婦兒發(fā)現(xiàn)了
肥胖會(huì)引起抑郁或焦慮等精神疾病[2,3]，這已經(jīng)不是什么新鮮事了。但是其中的作用機(jī)制卻一直沒能搞清楚。
在這次的研究中，研究人員構(gòu)建了兩種肥胖小鼠的模型，一種小胖子是用高脂飲食（HFD）喂胖的，還有一種小胖子是瘦素受體突變?cè)斐傻摹山M的小胖子都進(jìn)行了曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)來測(cè)試行為和精神狀態(tài)。
曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)（左）：焦慮小鼠更傾向于靠在場(chǎng)邊；高架十字迷宮（右）：焦慮小鼠走向開臂的次數(shù)更少
結(jié)果不出所料，兩組小鼠都表現(xiàn)出了明顯的焦慮行為。但讓人疑惑的是，小鼠的焦慮行為并沒有和體重直接掛鉤。我們都知道，肥胖對(duì)機(jī)體造成的影響涉及方方面面，體重和脂肪百分比只是肥胖最直觀的的一種體現(xiàn)。研究人員發(fā)現(xiàn)小鼠的體重超過一定界限之后，焦慮行為就和體重或脂肪百分比就失去相關(guān)性了。
這就說明，有其他因素在影響著小鼠的焦慮行為。
作為梅奧診所衰老中心的一份子，James Kirkland博士十分清楚，肥胖人群體內(nèi)的衰老細(xì)胞積累程度遠(yuǎn)高于其他的健康人士[4]，而清除這些衰老細(xì)胞，可以緩解小鼠的神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。神經(jīng)退行性疾病和焦慮同屬精神疾病，他馬上就聯(lián)想到，肥胖誘導(dǎo)的焦慮行為，會(huì)不會(huì)和衰老細(xì)胞有關(guān)系？
事實(shí)證明，研究人員的猜想是正確的。使用藥物AP20187（簡(jiǎn)稱AP）來清除小鼠體內(nèi)的衰老細(xì)胞，不論是高脂飲食組的肥胖小鼠，還是基因突變組的肥胖小鼠，焦慮行為都明顯得到了改善：不再可憐巴巴地躲在角落里畫圈圈，開始能夠走向曠場(chǎng)的中心，或者走上高架的開臂。這充分說明，肥胖小鼠之所以會(huì)焦慮，還真的和衰老細(xì)胞的積累脫不開關(guān)系。
第一行為正常飲食小鼠，第二行為高脂飲食小鼠，紅色線條為小鼠運(yùn)動(dòng)軌跡
高脂飲食小鼠在經(jīng)過AP治療之后，活動(dòng)范圍向中心擴(kuò)展，表明焦慮行為減少
在之前的文章中，奇點(diǎn)糕給大家介紹過，消除小鼠體內(nèi)的衰老細(xì)胞可以延長(zhǎng)小鼠壽命，而將衰老的脂肪細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)，小鼠年紀(jì)輕輕就會(huì)表現(xiàn)出衰老表型。這一次，研究人員按照之前的思路進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)清除衰老細(xì)胞可以減緩小鼠的焦慮行為，但是將衰老細(xì)胞移植到年輕的苗條小鼠體內(nèi)，只能看到年輕的小鼠變“老”了，卻不能發(fā)現(xiàn)苗條小鼠變得焦慮了。
誒？同樣的套路，怎么就不靈了？
研究人員很快就反應(yīng)過來，在這次的實(shí)驗(yàn)中，AP用藥是全身性的，并沒有特異地靶向某一個(gè)器官或組織。顯然，也不是隨便某個(gè)部位的衰老細(xì)胞就能夠?qū)е滦∈蠼箲]的。
既然是精神相關(guān)疾病，首要的研究對(duì)象當(dāng)然是大腦。研究人員評(píng)價(jià)了大腦不同區(qū)域神經(jīng)元衰老標(biāo)志物的水平，最終把目光聚焦在了杏仁核。
杏仁核是負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)、控制情緒的大腦區(qū)域[5]，研究人員發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠的杏仁核，衰老細(xì)胞的數(shù)量顯著高于苗條的小鼠，衰老標(biāo)志物的表達(dá)水平也更高。使用AP治療之后，果不其然，可以觀察到杏仁核區(qū)域衰老細(xì)胞減少。
所以，肥胖引起了小鼠杏仁核區(qū)域衰老細(xì)胞的堆積，而這影響到了杏仁核的情緒調(diào)節(jié)功能，讓小鼠產(chǎn)生了焦慮。
通過對(duì)肥胖小鼠大腦神經(jīng)元的進(jìn)一步分析，研究人員還發(fā)現(xiàn)，與正常飲食的小鼠相比，肥胖小鼠側(cè)腦室區(qū)域的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)了更多的衰老標(biāo)志物，并且脂滴包被蛋白（perilipin 2，Plin2）的表達(dá)也更多，說明肥胖不僅促進(jìn)衰老細(xì)胞的產(chǎn)生，還促進(jìn)這些衰老細(xì)胞積累脂肪。
高脂飲食小鼠（下）的脂滴包被蛋白（紅色）明顯多于正常飲食小鼠（上）
這讓研究人員不禁聯(lián)想到了，在阿爾茨海默病（AD）患者和小鼠模型的大腦中，都發(fā)現(xiàn)了聚積脂滴的細(xì)胞數(shù)量增多的現(xiàn)象。而這些積聚的脂滴，已經(jīng)被證明了會(huì)誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞功能障礙[6]，抑制成年人的神經(jīng)發(fā)生，引起認(rèn)知障礙。
一股不祥的預(yù)感有沒有？
進(jìn)一步的研究結(jié)果顯示，不祥的預(yù)感是正確的。在肥胖小鼠中，神經(jīng)元前體細(xì)胞、未成熟神經(jīng)元的數(shù)量顯著減少。肥胖誘導(dǎo)的衰老細(xì)胞從神經(jīng)元的“源頭”下手，對(duì)神經(jīng)元的生成“釜底抽薪”了。
但幸運(yùn)的是，藥物治療對(duì)大腦中的衰老細(xì)胞也能夠起到清除作用。對(duì)小鼠使用AP藥物，或者抵抗衰老的經(jīng)典組合Senolytic（達(dá)沙替尼與槲皮素，D Q）[7]，都可以觀察到肥胖小鼠的神經(jīng)元前體細(xì)胞、未成熟神經(jīng)元數(shù)量逐漸增加。
上次有人夸蕩秋千的小鼠可愛，那堆雪人的小鼠可愛不？
讀完這個(gè)研究，奇點(diǎn)糕最深刻的一點(diǎn)體會(huì)就是：這幫壞家伙都是一伙的。無論是肥胖還是衰老，都是讓科研人員無比頭痛的問題，而肥胖中的衰老細(xì)胞導(dǎo)致焦慮并損害大腦神經(jīng)發(fā)生，更是把這兩個(gè)無比頭痛的問題結(jié)合到了一起。
壞家伙們的聯(lián)合，似乎更方便了我們將他們“一網(wǎng)打盡”。通過清除大腦中的衰老細(xì)胞來緩解肥胖引起的焦慮，或許是治療肥胖的一條新途徑；而清除衰老細(xì)胞，也是治療神經(jīng)疾病的一個(gè)新方向。
研究人員表示，衰老細(xì)胞的種類也挺多，下一步的研究重點(diǎn)，是找到究竟是哪一種衰老細(xì)胞誘導(dǎo)了焦慮，找到更加準(zhǔn)確的作用機(jī)制。
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