靶向突變的表皮生長因了受體（EGFR）的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）用于治療非小細(xì)胞肺癌已經(jīng)發(fā)展10多年，取得了很好療效并積累了大量經(jīng)驗(yàn)。第一代EGFR-TKI藥物的研究主要集中在如何通過優(yōu)化與其他療法聯(lián)合，以取得最大臨床獲益。當(dāng)患者接受EGFR TKI治療后，最終會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，約60%的TKI耐藥病人可檢測到T790M突變。為了克服EGFR-TKI耐藥，人們?cè)诓粩嘌邪l(fā)新一代的TKI藥物。第一代EGFR-TKI：
1. 吉非替尼（易瑞沙，Gefitinib），阿斯利康公司南京總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科于正洪
2. 厄洛替尼（特羅凱，Erlotinib），羅氏公司
3. ?？颂婺幔▌P美納，Conmana），浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司
第二代EGFR-TKI：
1. 阿伐替尼（Tovok^TM，BIBW-2992），勃林格殷格翰公司開發(fā)，是EGFR和HER2的強(qiáng)效、不可逆抑制劑。
2. Dacomitinib (PF-00299804) ，輝瑞研發(fā)，抑制EGFR, HER2和HER4
3. 來那替尼（Neratinib，HKI-272)，惠氏制藥有限公司，抑制EGFR和HER2
第三代EGFR-TKI
1. AZD9291
AZD9291是針對(duì)EGFR的不可逆抑制劑，對(duì)于T790M耐藥突變有療效。AZD9291是在一項(xiàng)I期多中心研究中進(jìn)行測試，包括劑量遞增隊(duì)列，和隨后的擴(kuò)大隊(duì)列研究（Abstract 8009^）。所有患者要為EGFR突變或經(jīng)EGFR TKI治療有效。31人進(jìn)入劑量遞增隊(duì)列研究，在以后的201人參加的擴(kuò)大隊(duì)列研究中，都檢測T790M突變狀態(tài)。
該研究發(fā)現(xiàn)在任何劑量組都沒有劑量限制性毒性，沒有定義最大耐受劑量（MTD）。232名病人中，只有4名病人因?yàn)椴涣际录p少劑量，有10名因不良事件停藥。
在205名可評(píng)估患者中，客觀緩解率為53%。各劑量水平間的緩解率類似，最高緩解率（67%）出現(xiàn)在240mg劑量組，總疾病控制率為83%。
在107名T790M陽性患者中，客觀緩解率（OR）為64%，疾病控制率（DCR）為94%；在50名T790M陰性的OR為22%，DCR為56%。最長反應(yīng)期為7.5個(gè)月。
II期研究選定的藥物劑量：80mg QD，F(xiàn)DA已經(jīng)將AZD9291授權(quán)為突破性藥物，III期AURA試驗(yàn)將會(huì)與鉑類雙藥化療進(jìn)行對(duì)比。
2. CO-1686
另一個(gè)新藥是CO-1686，靶向常見的EGFR突變和T790M突變，該新藥目前正在進(jìn)行I期/II期研究（Abstract 8010^）。
CO-1686研究包括劑量遞增和劑量擴(kuò)大隊(duì)列，也沒有確定MTD。報(bào)道者Sequist博士說：CO-1686是唯一一個(gè)可以完全繞開野生型EGFR的藥物，不良反應(yīng)更小。D 72名治療患者中，只有3名患者有皮疹，而且都是1級(jí)。一些患者出現(xiàn)高血糖，16名患者為3級(jí)。
在40名T709M陽性病人中，客觀緩解率為58%，所有劑量水平都可以看到緩解，從625mg BID到1000mg BID。中位PFS目前尚未達(dá)到，有可能超過12個(gè)月。
CO-1686的后續(xù)研究包括TIGER3III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較新藥物和化療在T790M陽性NSCLC患者中的應(yīng)用。CO-1686作為一線藥物顯示出優(yōu)于厄洛替尼的活性。厄洛替尼耐藥后仍然會(huì)快速顯示療效，而且反應(yīng)較持久。
3. HM61713
HM61713是另外一種口服、選擇性EGFR突變和T790M抑制劑，在臨床前研究中顯示出很強(qiáng)的抗腫瘤活性，皮疹和腹瀉等較輕。I期研究主要評(píng)估了該藥物的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步的療效（Abstract 8011）。
劑量遞增部分包括35個(gè)病人，300mg的劑量擴(kuò)大隊(duì)列包括兩組：組A包括42名是TKI治療失敗4周內(nèi)的患者；組B是41名TKI失敗4周以上者。在擴(kuò)大多列中，57.8%確認(rèn)為T790M突變陽性，同樣沒有達(dá)到MTD。
安全性評(píng)估（118名）：惡心（32.2％）、表皮剝脫（26.3％）、頭痛（24.6％）和皮疹（23.7％）是最常見的毒性反應(yīng)，表明該藥物沒有完全避開野生型EGFR。3級(jí)或以上的不良事件非常少見，有1例頭痛，1例食欲不振，3例3級(jí)及以上的呼吸困難。最常見的實(shí)驗(yàn)室異常是ALT升高（6.8%）和血小板減少（5.9%），3級(jí)事件罕見。只有兩個(gè)病人由于不良事件停藥，有兩個(gè)病人出現(xiàn)劑量限制性毒性。
在擴(kuò)大隊(duì)列中有82名可評(píng)估的患者，緩解率為21.7%，疾病控制率為67.5%。Kim博士指出，該藥物在T790M陽性患者中療效更為突出，緩解率和疾病控制率分別為29.2%和75.0%，陰性患者分別為11.8%和55.9%。突變陽性患者中位PFS為18.9周，陰性患者為10.0周。HM61713耐受性良好。
總結(jié)：
Lynch博士總結(jié)了三個(gè)第三代EGFR-TKI藥物，不良反應(yīng)數(shù)據(jù)是值得關(guān)注的，但真正的獲勝者還是由更好的活性來決定的。CO-1686和AZD9291做為二線藥物，在針對(duì)T790M陽性EGFR患者有較好療效，但是對(duì)T790M陰性者有效率不高。這些藥物用于一線治療值得期待。
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