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[APASL訪談] 盤點(diǎn)NA長(zhǎng)期治療慢乙肝的療效與安全性




NA長(zhǎng)期治療慢性乙型肝炎的獲益顯著


十幾年來,隨著抗乙型肝炎病毒(HBV)藥物的不斷進(jìn)展、NAs的相繼上市,CHB抗病毒治療取得了卓越成效,CHB患者的肝癌及并發(fā)癥的發(fā)生明顯減少,病死率大大降低,生存率明顯提高。


Janssen教授:在過去的十年間,對(duì)于NAs治療 CHB的研究經(jīng)歷了三個(gè)階段,也同期取得了三方面的突出成果。第一階段研究證實(shí),NAs治療CHB的病毒學(xué)應(yīng)答率較高,獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者HBV DNA水平更低,慢性肝病的進(jìn)展也可得到緩解;第二階段研究證實(shí),NAs治療CHB可使患者獲得組織學(xué)上的改善,包括肝臟纖維化程度減輕,甚至有肝硬化的逆轉(zhuǎn);第三階段的最新研究則證實(shí),NAs治療CHB可以顯著提高患者的總體生存率,使肝癌、失代償期肝硬化及肝衰竭的發(fā)生率降低。


NA長(zhǎng)期治療中的腎臟毒性成為影響療效的重要因素之一


NAs治療CHB的獲益顯著,但是需要長(zhǎng)期甚至終身用藥。患者長(zhǎng)期治療中,隨年齡增長(zhǎng)可能出現(xiàn)腎臟、骨骼、心血管等疾病,而近幾年的NAs應(yīng)用中也已經(jīng)發(fā)現(xiàn),一些NAs存在腎臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)。CHB患者可能會(huì)因NAs治療而導(dǎo)致或加重腎臟的損傷,從而可能使療程中斷,最終導(dǎo)致病死率的增加。


Janssen教授:我們已經(jīng)觀察到,那些逐漸老齡化的HBV感染人群,在接受現(xiàn)有抗病毒藥物治療后已經(jīng)獲得了疾病的改善,同時(shí)壽命也更長(zhǎng);但是這些患者隨年齡增長(zhǎng)出現(xiàn)的腎病、骨骼疾病及心血管病等多種并發(fā)癥也逐漸增多,這些并發(fā)癥則成為抗HBV治療中需要特別注意的問題。


Thomas教授:HBV感染本身也會(huì)影響腎臟的功能,例如會(huì)引起腎小球腎炎,是CHB的肝外表現(xiàn)??笻BV治療是否影響患者的腎功能主要取決于所應(yīng)用NAs的種類。目前有充分的數(shù)據(jù)表明,阿德福韋酯(ADV)有導(dǎo)致腎功能損害或腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn);應(yīng)用替諾福韋酯(TDF)治療患者的估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)有一定程度的下降、肌酐水平升高。然而,替比夫定(LdT)不但不會(huì)導(dǎo)致腎功能損害,而且已經(jīng)有研究表明或可改善腎功能。


Sharma教授:在抑制病毒復(fù)制方面,替比夫定(LdT)與TDF或恩替卡韋(ETV)相似,較拉米夫定(LAM)更好。


APASL 2017的三項(xiàng)研究報(bào)告為上述專家的長(zhǎng)期應(yīng)用理論提供了臨床研究證據(jù)


三項(xiàng)研究分別針對(duì)了三類HBV感染人群,分別為HBeAg陽性CHB、HBeAg陰性CHB和肝硬化患者,詳細(xì)結(jié)果如下:


南方醫(yī)科大學(xué)在2017APASL上公布的EFFORT研究(大會(huì)摘要號(hào):OP218)最新研究成果。EFFORT研究是一項(xiàng)中國研究中設(shè)計(jì)的前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、多中心研究,于2009年在中國正式啟動(dòng),共入組599例HBeAg( )的CHB初治患者。分為優(yōu)化治療組(指根據(jù)患者在治療24周時(shí)應(yīng)答情況對(duì)治療方案進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整,以提高治療效果)(n=300)和單藥治療組(n=299)。2016年APASL會(huì)議上公布了EFFORT研究5年研究結(jié)果,顯示LdT長(zhǎng)期應(yīng)用是安全有效的:基于LdT治療CHB中國路線圖,CHB患者使用Ldt優(yōu)化治療方案5年病毒學(xué)應(yīng)答率為90.9%,耐藥率僅為3.3%。2017年APASL會(huì)上公布的EFFORT研究最新結(jié)果還提示,患者停藥12周時(shí)HBV DNA水平以及治療結(jié)束至停藥12周時(shí)HBsAg定量變化是停藥后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。


中山大學(xué)第三附屬醫(yī)院的林潮雙教授在此次APASL會(huì)上報(bào)告了一項(xiàng)關(guān)于LdT治療HBeAg陰性CHB患者持續(xù)104周的安全性及療效研究(大會(huì)摘要號(hào):OP039)。在這項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽的研究中,173例HBeAg陰性CHB患者接受了LdT治療104周,結(jié)果顯示LdT治療104周時(shí),絕大多數(shù)HBeAg陰性患者(92%)能夠達(dá)到病毒學(xué)抑制(HBV DNA<20IU/mL),LdT治療具有良好療效且患者耐受性好,因此其用于CHB的治療安全有效,可以作為CHB的候選或補(bǔ)充治療方法。


北京地壇醫(yī)院的江宇泳教授及其研究團(tuán)隊(duì)在APASL上報(bào)告了一項(xiàng)關(guān)于接受LdT或 LdT聯(lián)合ADV 治療的肝硬化患者的肝腎功能變化的臨床研究(大會(huì)摘要號(hào):PP0256),研究顯示LdT有效抑制HBV DNA復(fù)制的同時(shí),長(zhǎng)期應(yīng)用尤其是應(yīng)用超過一年半患者可顯著改善腎功能,其對(duì)腎功能的改善在>45歲的輕度腎功能損害患者中同樣也得到了體現(xiàn)。


小結(jié)


今年“3·18全國愛肝日”的口號(hào)為“早診早治,預(yù)防肝癌”。CHB治療也應(yīng)提倡早防早治,同時(shí)預(yù)防肝硬化肝癌等并發(fā)癥的發(fā)生。長(zhǎng)期NA治療可以有效抑制病毒、延緩疾病進(jìn)展、改善組織學(xué),降低肝癌、肝硬化的發(fā)生率,提高CHB患者存活率。而隨著人口老年化,患者多并發(fā)心腦血管腎臟疾病等多種疾病,長(zhǎng)期應(yīng)用NA時(shí)更需格外注意安全性問題,特別應(yīng)注意早期預(yù)防腎功能損傷。所以在藥物選擇上建議選擇能長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制且安全性良好的NAs,對(duì)于老年人,更應(yīng)避免選擇損傷腎功能的NAs。


總體上,LdT長(zhǎng)期治療可獲得長(zhǎng)期病毒抑制,優(yōu)化治療可有效降低耐藥率,且對(duì)于育齡期等特殊CHB人群也具有良好的安全性,同時(shí)具有較好的腎臟安全性,長(zhǎng)期使用或可改善乙型肝炎肝硬化患者的腎功能。2016年7月中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)發(fā)布了《伴有腎臟損傷及其高危風(fēng)險(xiǎn)的慢性乙型肝炎患者抗病毒治療專家共識(shí)》,推薦已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險(xiǎn)的CHB 患者,應(yīng)盡可能避免初始應(yīng)用ADV或TDF;對(duì)于存在腎臟損傷風(fēng)險(xiǎn)的CHB 患者,推薦使用LdT或ETV治療。


專家介紹


Harry L.A.Janssen, PhD, MD  加拿大多倫多大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授,擔(dān)任北美最大的肝臟診所多倫多總醫(yī)院及西部醫(yī)院肝臟中心主任,他在慢性病毒性肝炎的免疫學(xué)治療和疾病轉(zhuǎn)歸、肝病相關(guān)的高凝狀態(tài)的研究取得了突出成就,Hepatology, Journal of Hepatology等著名雜志編委成員,已發(fā)表文章350余篇。


Thomas Berg, PhD, MD  德國萊比錫大學(xué)醫(yī)院教授,在慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎的治療上取得了突出成就,負(fù)責(zé)多項(xiàng)抗HBV、HCV的新藥研發(fā)及國際性多中心臨床試驗(yàn)?,F(xiàn)擔(dān)任Journal of Hepatology主編,已發(fā)表文章830余篇。

Barjesh C. Sharma,PhD, MD 印度新德里肝膽科學(xué)研究所教授,現(xiàn)任APASL主席。



(來源:《國際肝病》編輯部)

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