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人體每天從膳食中攝入膽固醇，自身也在不斷合成。這些膽固醇主要用于膽汁酸的合成，其次為類固醇激素合成。正常情況下，人體會控制自身合成速率，使其與攝入和消耗達成三方平衡，保證血液中的膽固醇含量穩(wěn)定在150-200 mg / dL范圍內(nèi)。

HMGR（HMG輔酶A還原酶）是膽固醇合成的限速酶，所以它的活性和數(shù)量調(diào)控是膽固醇合成調(diào)控的主要手段。酶活性調(diào)控主要是可逆磷酸化修飾和膽固醇的反饋抑制，數(shù)量調(diào)控主要是固醇調(diào)節(jié)元件結合蛋白（SREBP）的轉錄調(diào)節(jié)，以及酶的泛素化降解。

HMGR的共價修飾主要是被AMP激活的蛋白激酶（AMPK）磷酸化失活，而HMGR磷酸酶（PP2A）可將其水解恢復活性。

AMPK本身通過磷酸化激活。負責激活的主要激酶是LKB1（肝激酶B1），其次為鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶激酶β（CaMKKβ）。負責去磷酸化滅活的還是PP2A。

磷蛋白磷酸酶（PPP）家族包括PP1、PP2A、PP2B（也稱PP3）、PP4-PP7。其中的PP1我們在糖原代謝調(diào)控中接觸過。PPP都含有催化亞基（C）和調(diào)節(jié)亞基（R）。調(diào)節(jié)亞基一般有多種，負責酶的底物特異性、細胞定位和調(diào)控等，可以與催化亞基形成多種組合，從而與多種多樣的激酶互相調(diào)節(jié)。

PP2A還需要一種支架亞基，所以是異三聚體。其中支架亞基（最初稱為A亞基，基因為PPP2R1）和催化亞基組成核心酶，再與調(diào)節(jié)亞基組裝成全酶。理論上說，PP2A通過亞基的組合，可以產(chǎn)生上百種不同全酶，每個都有潛在不同的底物特異性等（Front Cell Dev Biol. 2018）。

cAMP途徑也參與HMGR調(diào)控。cAMP激活PKA，使PP2A的調(diào)節(jié)亞基（圖中的PPP2R）磷酸化，導致PP2A釋放，從而防止HMGR去磷酸化而重新激活。

HMGR的合成與降解調(diào)控都受膽固醇調(diào)控。當膽固醇含量超過正常水平時，HMGR轉錄減少，降解增加。在缺乏固醇的細胞中，HMGR比較穩(wěn)定，半衰期為10–15小時；而在固醇豐富的細胞中，其半衰期僅有0.5–4小時（J Biol Chem. 2011）。

哺乳動物HMGR的降解是由泛素-蛋白酶體系統(tǒng)介導的。HMGR通過其N端區(qū)域錨定在ER中，該區(qū)域橫跨膜八次，并包含一個固醇感應域。所以泛素化過程可被膽固醇加速。泛素化位點是Lys248和Lys89，而前者是多泛素化的主要受體位點（J Biol Chem. 2004）。

這個降解過程現(xiàn)在稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關降解（ERAD），由固醇在ER膜中的積累引發(fā)的。

降解過程需要多種分子參與，包括ER膜蛋白Insig（下文介紹）、香葉基香葉基焦磷酸（GGPP），以及一種轉移酶蛋白UBIAD1（Semin Cell Dev Biol. 2018）。

HMGR的轉錄調(diào)控涉及到固醇調(diào)節(jié)元件結合蛋白（sterol regulated element binding protein, SREBP）。固醇調(diào)節(jié)元件（SRE）是一種由8個堿基構成的模體，SREBP是可以與之結合的轉錄因子。有多種脂代謝相關基因采用這種轉錄調(diào)控模式。

人類表達兩種不同的SREBP，稱為固醇調(diào)節(jié)元件結合轉錄因子1（SREBF1）和SREBF2。哺乳動物的SREBF1有兩種轉錄本，SREBP-1a和SREBP-1c（也稱為adipocyte differentiation-1，ADD1）。人的SREBP-1a在脾臟和腸道中占主導地位，而在肝臟、脂肪組織和骨骼肌中以SREBP-1c為主。

SREBP-1a調(diào)節(jié)膽固醇和脂肪酸生物合成途徑中的所有SREBP反應基因。SREBP-1c主要調(diào)控脂肪酸合成相關基因，并參與脂肪細胞的分化。SREBP-2在肝臟中調(diào)控膽固醇穩(wěn)態(tài)相關基因（固醇生物合成和LDL受體基因等）的表達。

三個SREBPs都被蛋白水解激活，而蛋白水解由細胞中固醇水平控制。全長的SREBP定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜中。其C末端結構域（CTD）可與SREBP裂解激活蛋白（SCAP）的C末端區(qū)域（WD40重復序列）相互作用。

SCAP的N端結構類似于HMGR，含有固醇感應域（SSD），可以充當膽固醇感受器。當細胞膜中固醇含量超過5%（摩爾比）時，SCAP與膽固醇結合，然后再與Insig蛋白（insulin-induced gene）結合，將整個復合物將保留在ER中。

Insig編碼基因有兩個，INSIG1和INSIG2。前者主要在肝臟表達，后者廣泛表達。除調(diào)控SREBP外，Insig蛋白還可激活HMGR的固醇依賴性降解。在ER膜上，氧化固醇可誘導Insig與HMGR相互作用，從而將泛素連接酶gp78募集至HMGR，導致HMGR泛素化并進入蛋白酶體降解。

當固醇不足時，SCAP不與Insig相互作用，SREBP-SCAP復合物就會進入含有COPII的囊泡中，被轉運到高爾基體。然后SREBP依次被位點1蛋白酶（site-1 protease, S1P）和S2P切割，將其N末端具有轉錄因子活性的bHLH結構域釋放到細胞質(zhì)中。然后，bHLH結構域遷移到細胞核中并二聚化，與轉錄共激活因子形成復合物，從而激活具有SRE基序基因的轉錄。

參考文獻：

1. Brittany M Johnson, et al. Underlying mechanisms for sterol-induced ubiquitination and ER-associated degradation of HMG CoA reductase. Semin Cell Dev Biol. 2018 Sep;81:121-128.

2. Isha Nasa, et al. Coordination of Protein Kinase and Phosphoprotein Phosphatase Activities in Mitosis. Front Cell Dev Biol. 2018 Mar 22;6:30.

3. Gil S Leichner, et al. Metabolically regulated endoplasmic reticulum-associated degradation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase: evidence for requirement of a geranylgeranylated protein. J Biol Chem. 2011 Sep 16;286(37):32150-61.

4. Ram Doolman, et al. Ubiquitin is conjugated by membrane ubiquitin ligase to three sites, including the N terminus, in transmembrane region of mammalian 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase: implications for sterol-regulated enzyme degradation. J Biol Chem. 2004 Sep 10;279(37): 38184-93.