氨對(duì)機(jī)體有毒，特別是對(duì)腦。血液中1％的氨即可使神經(jīng)中毒。不同生物清除氨的方法不同，陸生動(dòng)物一般將氨和二氧化碳合成溶解度較小的尿素，通過(guò)尿液排出體外。這是一個(gè)環(huán)形的代謝途徑，所以稱為尿素循環(huán)。
人體的尿素合成在肝臟進(jìn)行，其它組織產(chǎn)生的氨需要運(yùn)輸?shù)礁闻K。因?yàn)榘本哂卸拘?，所以不能直接運(yùn)輸。多數(shù)組織將氨與谷氨酸合成谷氨酰胺，由谷氨酰胺合成酶催化，消耗一個(gè)ATP。谷氨酰胺中性無(wú)毒，容易通過(guò)細(xì)胞膜，進(jìn)入血液。到達(dá)肝臟后再由谷氨酰胺酶分解，放出氨。
肌肉組織一般通過(guò)葡萄糖-丙氨酸循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)氨。因?yàn)榧∪饨徒猱a(chǎn)生的大量丙酮酸也需要運(yùn)到肝臟異生，所以把氨通過(guò)谷氨酸轉(zhuǎn)給丙酮酸，再將丙氨酸運(yùn)到肝臟是一舉兩得的做法。丙氨酸在肝臟轉(zhuǎn)氨生成的丙酮酸異生為葡萄糖返回肌肉，補(bǔ)充肌肉的消耗。
尿素循環(huán)的前兩步在線粒體進(jìn)行，以避免氨的毒性作用。第一步是由氨甲酰磷酸合成酶I（CPS1）將氨和CO2合成氨甲酰磷酸（carbamyl phosphate，CP），消耗2個(gè)ATP。
CPS1是尿素循環(huán)的限速酶，N-乙酰谷氨酸是其正調(diào)節(jié)物，缺乏時(shí)幾乎沒(méi)有活性。CPS2在細(xì)胞質(zhì)，與嘧啶核苷酸的合成有關(guān)，不受N-乙酰谷氨酸調(diào)控。
CP的混合酸酐鍵也是高能鍵，所以CP也是高能化合物，并且參與多種代謝途徑，如精氨酸合成、嘧啶合成等。在某些情況下線粒體CP積累，溢出到胞質(zhì)后會(huì)加速嘧啶合成。在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中觀察到這種現(xiàn)象，并且沉默CPS1可抑制腫瘤生長(zhǎng)甚至導(dǎo)致死亡。
第二步是氨甲酰磷酸與鳥氨酸（ornithine）反應(yīng)，生成瓜氨酸（citrulline），由鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶（OTC）催化。反應(yīng)的能量來(lái)自CP的高能鍵，鳥氨酸來(lái)自細(xì)胞質(zhì)。在線粒體膜上有一種鳥氨酸瓜氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ornithine transporter 1，ORNT1，也稱為ORC1），可以將瓜氨酸與胞質(zhì)里的鳥氨酸交換，從而將尿素循環(huán)在胞質(zhì)和線粒體的兩部分連接起來(lái)。
瓜氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)后，與天冬氨酸生成精氨琥珀酸（AS）。此反應(yīng)消耗1個(gè)ATP的兩個(gè)高能鍵，由精氨琥珀酸合成酶（ASS1）催化。
精氨琥珀酸裂解酶（ASL）催化其裂解，生成精氨酸和延胡索酸。精氨酸酶催化Arg水解生成鳥氨酸和尿素。SLC25A15再將鳥氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)回線粒體基質(zhì)，進(jìn)行下一輪循環(huán)。
人體內(nèi)有兩個(gè)精氨酸酶基因，分別是ARG1和ARG2。ARG1主要定位于肝臟的細(xì)胞質(zhì)，參與尿素循環(huán)。ARG2（arginase-2）位于非肝組織（主要是腎臟）的線粒體中，被認(rèn)為與一氧化氮和多胺有關(guān)。
整個(gè)循環(huán)共除去2分子氨和1分子CO2，凈生成1分子尿素，消耗3個(gè)ATP分子（4個(gè)高能鍵）。此途徑也可稱為鳥氨酸循環(huán)，有關(guān)酶的缺陷導(dǎo)致的疾病稱為尿素循環(huán)疾?。║CD）。UCD的共同點(diǎn)是高氨血癥、氨中毒，酶的完全缺乏將導(dǎo)致出生后不久即死亡。
尿素循環(huán)的調(diào)節(jié)包括短期調(diào)控和長(zhǎng)期調(diào)控。酶的數(shù)量與膳食蛋白質(zhì)含量有關(guān)，酶濃度變化可達(dá)20倍以上。在饑餓時(shí)，酶水平也會(huì)隨著蛋白質(zhì)的降解而升高。
短期調(diào)節(jié)主要針對(duì)限速酶CPS1。在缺少N-乙酰谷氨酸（NAG）時(shí)CPS1基本上是無(wú)活性的，所以NAG被稱為專性激活劑（obligate activator）。NAG由乙酰輔酶A和谷氨酸合成，催化的酶是N-乙酰谷氨酸合成酶（NAGS）。NAGS可被尿素循環(huán)中間體精氨酸變構(gòu)激活，所以精氨酸對(duì)UCD患者有益。
不同生物對(duì)氮的處理方式有很大區(qū)別，這與其生活環(huán)境關(guān)系很大。魚類因?yàn)楸阌谂c周圍水相環(huán)境進(jìn)行交換，通常直接排放氨。在大多數(shù)單性魚類的幼年和成年階段，氨氮占總氮排泄量的70-90％。
不過(guò)魚類在胚胎期的情況有所不同。雖然氨可以透過(guò)絨毛膜囊，但是胚胎結(jié)構(gòu)造成的對(duì)流擴(kuò)散限制影響了氨的排泄。胚胎周圍有一個(gè)未攪動(dòng)的邊界層，與卵周液、胚胎和卵黃之間存在明顯的氨濃度梯度，這表明擴(kuò)散限制的存在。（J Exp Biol. 2017）
所以魚類在胚胎早期也可以將氨合成尿素，具體機(jī)制與陸生動(dòng)物類似，稱為鳥氨酸-尿素循環(huán)（OUC）。OUC功能在后續(xù)發(fā)育過(guò)程中逐漸被抑制，出生后就以氨排泄為主了。
對(duì)爬行類和鳥類來(lái)說(shuō)水是很珍貴的，所以為了保持水分不惜耗能。而且它們要經(jīng)過(guò)卵的階段，所以排泄不溶于水的尿酸是比較合適的。
此外，蜘蛛排鳥嘌呤，某些魚排氧化三甲胺，高等植物合成谷氨酰胺和天冬酰胺，儲(chǔ)存在體內(nèi)。
參考文獻(xiàn)：
Dashuang Shi, et al. Sources and Fates of Carbamyl Phosphate: A Labile Energy-Rich Molecule with Multiple Facets. Biology (Basel). 2018 Jun 12;7(2):34.
Jing-Fang Wang, et al. Insights into the mutation-induced HHH syndrome from modeling human mitochondrial ornithine transporter-1. PLoS One. 2012;7(1):e31048.
Alex M Zimmer, et al. Ammonia and urea handling by early life stages of fishes. J Exp Biol. 2017 Nov 1;220(Pt 21):3843-3855.
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