目前國內(nèi)外已上市10種PD-1/L1單抗。有的按體重計算，有的按固定劑量使用；有的3周用一次，有的2周用一次。這可能與藥物的半衰期、外周血單抗穩(wěn)態(tài)峰/谷濃度、抗體的特性等相關(guān)。

在晚期實體瘤中，關(guān)于PD-1單抗用藥2年的時長目前在臨床已被廣為接受，但2-3周的注射治療和抽血檢查對患者造成了不小的負(fù)擔(dān)。由于這一類單抗類藥物的代謝不同于小分子靶向藥物和化療藥物，與個體的體重、體表面積和肝腎功能等關(guān)系不大，因此現(xiàn)在臨床上傾向于固定劑量給藥；另外單抗類藥物不同于小分子藥物，有其特定的清除模式，在飽和濃度下呈平臺期緩慢消除，因此為其延長治療時間間隔提供了理論基礎(chǔ)。那固定劑量和延長時間用藥是否會影響療效？也就是說PD-1單抗多久用一次不會影響療效？今年4月28-29日在美國召開的AACR會議中公布的KN555研究為這些疑問提供了臨床療效的數(shù)據(jù)，前期建模成果已于4月15日發(fā)表在《歐洲癌癥雜志》（European Journal of Cancer）上。

研究目的：帕博利珠單抗已被先后批準(zhǔn)2mg/Kg和200mg，每3周一次給藥。為進(jìn)一步提高患者生活質(zhì)量，減少頻繁去醫(yī)療機(jī)構(gòu)輸液等不便，KN555研究對400mg/每6周一次給藥是否與3周一次給藥的濃度和療效一致做了比較分析。該研究共入組了100例晚期階段未接受系統(tǒng)治療的局部晚期不可手術(shù)或者晚期黑色素瘤患者，這次會議公布了其中44例患者的初步結(jié)果。

研究方法：基于5個帕博利珠單抗在不同瘤種臨床研究中的2993例腫瘤患者群體藥物動力學(xué)模型模擬了濃度-時間曲線。通過評估400mg/6周的給藥期平均濃度和穩(wěn)態(tài)谷濃度來確定療效（與群體藥物學(xué)動力學(xué)模型比較）。通過評估給藥期的峰濃度是否低于群體藥物動力學(xué)中10mg/Kg 每兩周給藥人群的濃度來確定安全性（在帕博利珠單抗的早期研究中10mg/Kg 2周是該藥曾達(dá)到的最大探索劑量，該劑量的療效與2mg/Kg 3周方案相當(dāng)）。

研究結(jié)果：400mg/6周一次與200mg/3周一次具有相似的預(yù)測暴露（平均高1%），僅不到1%的受試者在給藥期濃度暫時低于200mg和2mg/Kg 每3周方案，這意味著療效可能相仿。而400mg/6周一次的預(yù)測峰值濃度低于10mg/Kg 2周方案，這意味著安全性尚好。這44例患者的有效率為38.6%，既往KN001、KN006研究和KN252對照組（200mg q3w）的有效率分別為39%、36.5%和31.5%（見下圖）?？顾幙贵w（ADA）發(fā)生率少于2%。任意G3/4副反應(yīng)為25%，治療相關(guān)的G3/4副反應(yīng)僅為2.3%，無治療相關(guān)死亡和停藥患者。

研究結(jié)論：帕博利珠單抗 400 mg/6周的預(yù)期暴露量與200 mg和2 mg/kg /3周相似，又低于10 mg/kg 2周方案。在5倍劑量范圍（2 mg/kg 每3周至10 mg 每2周）內(nèi)建立的帕博利珠單抗的暴露-反應(yīng)關(guān)系支持400 mg/6周的臨床療效和安全性與200 mg/kg和2 mg/kg 每3周的腫瘤類型相似。

該研究從100例黑色素瘤患者入手，研究了療效、藥代動力學(xué)和副反應(yīng)等數(shù)據(jù)，是否意味著只能在晚期黑色素瘤中推廣呢？從既往的群體藥代動力學(xué)來看，黑色素瘤與非小細(xì)胞肺癌、頭頸腫瘤、胃癌、肝癌、宮頸癌、淋巴瘤等其他實體瘤都有相似的PK暴露（見下圖）。因此，筆者認(rèn)為K藥的6周方案可以推廣至多瘤種中。

無獨有偶，納武單抗也經(jīng)歷了3mg/Kg每2周，240mg每2周以及480mg每4周等不同方案調(diào)整。納武單抗的480mg每4周方案已經(jīng)在歐洲和美國得到批準(zhǔn)，其大樣本跨瘤種研究發(fā)表在2020年2月的《腫瘤學(xué)年鑒》（Annals of Oncology）上。該研究的研究學(xué)方法與KN555研究基本相似，顯示出這三個劑量組和不同治療間隔在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部鱗癌、淋巴瘤等瘤種中的血液動力學(xué)、療效和安全性數(shù)據(jù)上有較好的一致性（下圖）。

另外，羅氏公司的阿替利珠單抗（PD-L1單抗）也于2019年報道了類似的臨床研究，該研究薈萃了6個臨床研究（包含I-III期非小細(xì)胞肺癌以及尿路上皮癌）的患者，對阿替利珠單抗840mg/2周方案，1200mg /3周方案和1680mg /4周方案在藥物代動學(xué)、客觀有效率、生存以及安全性等指標(biāo)進(jìn)行了比較，結(jié)果認(rèn)為三種劑量模式具有一致的有效率以及安全性，臨床支持其互換，以滿足臨床的不同需求。相關(guān)結(jié)果發(fā)表于2019年《癌癥化療與藥理學(xué)》（Cancer Chemother Pharmacol）雜志上，并于2019年底獲得FDA對其新版說明書的修訂許可（下圖）。

PD-1/L1單抗類藥物將逐步成為腫瘤治療中的一個“普藥”，如何更為方便高效的使用是臨床上亟需解決的問題。K藥、O藥和阿替利珠單抗無疑成為了這個領(lǐng)域中的先行者，黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌這幾個瘤種成為了最先有確鑿證據(jù)的獲益者。當(dāng)然這些數(shù)據(jù)還缺乏中國研究證據(jù)，國內(nèi)藥物說明書中也并未做相應(yīng)修改，期待其他PD-1/L1單抗能提供更多的中國證據(jù)，讓更多患者獲益。

（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）