或者，我們應(yīng)該退一步思考一下，是不是抗癌之戰(zhàn)的策略上出現(xiàn)了問(wèn)題，即便多少次提倡與癌共舞，但是我們總是抑制不住要把盡可能多的藥物使用上，目的是把腫瘤細(xì)胞徹底地殺干凈?；蛘咚鼈兏揪褪菤绮桓蓛?。
一、腫瘤是體細(xì)胞的一種進(jìn)化
腫瘤從某種程度上可以說(shuō)是一種進(jìn)化的玩意，也有一本書(shū)講腫瘤與進(jìn)化的關(guān)系。電影《超體》也提到：細(xì)胞在環(huán)境適宜的時(shí)候選擇繁衍，在不適宜的時(shí)候選擇永生，腫瘤細(xì)胞不受控制的瘋狂分裂，在分裂和凋亡上失控，倒是有點(diǎn)像永生。
不過(guò)癌細(xì)胞自己是沒(méi)有智慧思考到自己殺死了人體宿主，自己根本沒(méi)有辦法永生，它們做的只是瘋狂地奪取養(yǎng)分，瘋狂地分裂增殖、轉(zhuǎn)移。很多時(shí)候，我們可以想象，如果可以和癌細(xì)胞對(duì)話(huà)，告訴它們不要這么猖狂，你們把宿主殺死了，自己也沒(méi)有好日子，但是這只是個(gè)假想而已。預(yù)防腫瘤我們要做的可能很簡(jiǎn)單，就如電影《超體》里所說(shuō)，讓人體細(xì)胞生存的環(huán)境適宜，潔凈的飲食、空氣和水，健康的心態(tài)，適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)等等。
腫瘤之所以難以治愈的根本原因在于其異質(zhì)性，即人體的腫瘤細(xì)胞不是完全一樣的，否則一個(gè)藥物下來(lái)肯定都滅掉了，它們很多種癌細(xì)胞群組成的“小社會(huì)”，用任何一個(gè)藥物都不可能殺死所有的癌細(xì)胞。所以那種勸告患者的說(shuō)法是不對(duì)的：“堅(jiān)強(qiáng)一下啊，乘勝追擊，再做幾個(gè)療程的化療，癌細(xì)胞就被殺滅干凈了?！币?yàn)槊恳淮问褂没熕幬镏荒軞⑺酪欢ū壤陌┘?xì)胞，很多時(shí)候殺死的更多的是免疫細(xì)胞。
靶向藥物也是如此，那些批準(zhǔn)上市的靶向藥物不是吃下去就藥到病除，也不是幾天之內(nèi)就有效了，更不是治愈了腫瘤，而是在生存時(shí)間有了一定的延長(zhǎng)。不管是多貴的靶向藥物都不是100%的患者都有效，而且注定還是會(huì)耐藥。原因很簡(jiǎn)單腫瘤具有異質(zhì)性，而且腫瘤細(xì)胞分裂時(shí)隨機(jī)產(chǎn)生很多基因突變，以增加這種異質(zhì)性，癌細(xì)胞把保持和增加異質(zhì)性作為其獲取生存優(yōu)勢(shì)的一個(gè)法寶。
目前的影像學(xué)技術(shù)只能觀察到厘米級(jí)別的病灶，但是很多的轉(zhuǎn)移和殘留病灶可能是毫米級(jí)別的，這根本觀察不到，所以不是說(shuō)看不到病灶了就是治愈了，也不能為了追求影像學(xué)觀察不到病灶而一味地過(guò)度治療。
我現(xiàn)在感覺(jué)那些能夠長(zhǎng)期與癌共舞的人，更多的還是保持自己的免疫系統(tǒng)與癌細(xì)胞的一個(gè)平衡。如腫瘤學(xué)家所說(shuō)，腫瘤耐藥不是基因突變的問(wèn)題，而是進(jìn)化的問(wèn)題。2016年4月發(fā)表在Nature的一篇論文對(duì)腫瘤的進(jìn)化和治療進(jìn)行了論述，癌度對(duì)其進(jìn)行編譯，以期望可以幫助到那些正面臨藥物耐藥的患者。
二、腫瘤的異質(zhì)性
2012年科學(xué)家對(duì)兩個(gè)腎癌患者的原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶樣本進(jìn)行基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)即便是同一個(gè)患者的兩個(gè)樣本，其基因突變也是不同的。每一個(gè)患者身上的不同樣本能發(fā)現(xiàn)100個(gè)突變。
腫瘤細(xì)胞不斷分裂，增殖，新的突變導(dǎo)致產(chǎn)生新的腫瘤群，表現(xiàn)在一顆樹(shù)不斷產(chǎn)生分枝（見(jiàn)下面的圖4）。如果一種治療手段可以直接攻擊那顆樹(shù)的主干，也就是最原始的基因突變，可能是效果最好的。有一些藥物是這樣做的，但問(wèn)題是隨后不久也面臨著復(fù)發(fā)。
常規(guī)治療手段使得“我們?nèi)绱嗣詰倌[瘤越小越好，但是忽略了那些殘余的耐藥細(xì)胞?！币虼巳绻梢酝瑫r(shí)靶向腫瘤主干線的多個(gè)突變，或者可以有較好的效果。如果使用兩種靶向藥物，或者存在多處轉(zhuǎn)移的患者使用三種靶向藥物，也許效果會(huì)更好。但問(wèn)題是很多基因突變是沒(méi)有靶向藥物的，因此研究者開(kāi)始將眼光投向免疫治療。
由于腫瘤細(xì)胞存在基因突變，因此其細(xì)胞表面的抗原與正常細(xì)胞的不同，可以被免疫系統(tǒng)識(shí)別。研究發(fā)現(xiàn)如果癌細(xì)胞表面異常的抗原是來(lái)源于主干突變（腫瘤進(jìn)化樹(shù)的靠前的樹(shù)干），則往往效果較好，患者生存期也較長(zhǎng)，這也好理解，因?yàn)檫@樣免疫系統(tǒng)滅掉了多種癌細(xì)胞。
目前正在開(kāi)展的研究-TRACERx，將對(duì)850名肺癌患者的治療過(guò)程進(jìn)行追蹤，研究治療的不同階段，腫瘤遺傳變異的進(jìn)化情況。獲得這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)，研究者希望可以以進(jìn)化的角度進(jìn)行腫瘤的治療。當(dāng)然這可能會(huì)運(yùn)用細(xì)胞治療，不過(guò)這可不是前段時(shí)間被抨擊的那種細(xì)胞治療，而是把那些可以識(shí)別腫瘤主干基因突變的免疫細(xì)胞挑選出來(lái)，擴(kuò)增并且回輸。
研究者最近開(kāi)始意識(shí)到之前的腫瘤治療存在一些錯(cuò)誤。醫(yī)生使用患者能承受的最大劑量的化療，希望在耐藥性產(chǎn)生之前將腫瘤全部殺滅。實(shí)際情況是沒(méi)有治療前，那些耐藥突變就存在了。那些耐藥細(xì)胞之所以很少，是因?yàn)槟退幮酝惨馕吨m應(yīng)性的降低，如果使用大劑量化療，反而使得那些原本不具有生存優(yōu)勢(shì)的耐藥細(xì)胞獲得了生存優(yōu)勢(shì)。這好比是一把雨傘，下雨的時(shí)候雨傘是好東西，但是沒(méi)有下雨的晴天，雨傘是一個(gè)負(fù)擔(dān)，癌細(xì)胞會(huì)傾向丟失耐藥基因。因此如果能巧妙地利用腫瘤細(xì)胞群之間的競(jìng)爭(zhēng)，這將有助于患者長(zhǎng)期獲益。
研究者在移植了乳腺癌細(xì)胞的老鼠身上開(kāi)展的研究發(fā)現(xiàn)，這一進(jìn)化思維是管用的。
第一組老鼠使用能耐受的大劑量紫杉醇，一旦治療停止，腫瘤很快就復(fù)發(fā)了。
第二組老鼠使用的是跳躍計(jì)量，即時(shí)而高計(jì)量，時(shí)而低劑量，但效果也不理想。
第三組老鼠使用可耐藥的大劑量紫杉醇，一旦觀察到腫瘤縮小，立即降低藥物計(jì)量，效果非常明顯。5只老鼠的3只甚至不再需要藥物了。
這其實(shí)就是利用了腫瘤的藥物敏感細(xì)胞和耐藥細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系。
最近新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志有個(gè)報(bào)道，在ALK靶點(diǎn)上有一個(gè)經(jīng)典的案例，即一個(gè)患者開(kāi)始使用第一代靶向藥物克唑替尼，耐藥后使用了第三代ALK抑制劑3922，后來(lái)3922也耐藥了，患者的肝部病灶出現(xiàn)了增殖，基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)了L1198F突變，這個(gè)突變竟然對(duì)之前耐藥的第一代ALK抑制劑克唑替尼敏感。腫瘤學(xué)家認(rèn)為可以巧妙地引導(dǎo)腫瘤按照這一路線發(fā)展。
他們以一個(gè)故事來(lái)展示這個(gè)思路：
為了消滅老鼠，引入了老鷹，但是老鷹只能在空中殺滅在空曠地方出現(xiàn)的老鼠，藏在灌木叢的老鼠則發(fā)現(xiàn)不了。為此再引入一個(gè)老鼠的天敵——蛇，蛇伏擊藏在灌木叢的老鼠，但是跑到空曠地方的老鼠則沒(méi)有辦法，因?yàn)榭諘绲胤嚼鲜竽茌p易地觀察到蛇的出現(xiàn)就逃走了，但是躲在空曠地方的老鼠又可使用天空的老鷹來(lái)解決。通過(guò)老鷹和蛇的交替使用，可以把老鼠給極大地限制住。
對(duì)于肺腺癌患者來(lái)說(shuō)，有很高的概率存在EGFR突變，使用第一代靶向藥物特羅凱或易瑞沙后，逐漸產(chǎn)生了T790M耐藥，因此可以再次使用第三代靶向藥物奧希替尼，但是奧希替尼也會(huì)耐藥，產(chǎn)生最開(kāi)始我們所說(shuō)的C797S。因此澳大利亞墨爾本彼得·麥卡勒姆癌癥研究中心的科學(xué)家準(zhǔn)備進(jìn)行這樣的一個(gè)臨床研究。
存在EGFR突變的患者首先使用第一代靶向藥物，特羅凱或者易瑞沙。
患者出現(xiàn)耐藥后，且確定是T790M突變導(dǎo)致的耐藥后，更換至第三代靶向藥物奧希替尼（AZD9291）。
使用外周血做樣本，監(jiān)控血液里T790M突變的頻率下降情況，如果T790M突變比例出現(xiàn)大幅下降，則更換至第一代靶向藥物。
繼續(xù)監(jiān)控血液樣本中T790M突變出現(xiàn)的頻率，如果開(kāi)始出現(xiàn)大幅度上升，則更換至第三代靶向藥物。
一代和三代靶向藥物輪換，利用腫瘤細(xì)胞間的競(jìng)爭(zhēng)，達(dá)到患者長(zhǎng)期獲益的目的。
這個(gè)臨床試驗(yàn)是否已經(jīng)開(kāi)展了不得而知，也沒(méi)有人能保證這個(gè)策略一定管用。這個(gè)臨床試驗(yàn)有這么幾個(gè)問(wèn)題：
目前抽血做基因檢測(cè)的價(jià)格還是比較高的？很多家庭承擔(dān)不起這樣反復(fù)抽血檢測(cè)。
使用什么技術(shù)跟蹤檢測(cè)T790M出現(xiàn)的頻率？T790M出現(xiàn)的頻率真實(shí)反映體內(nèi)癌細(xì)胞的比例嗎？二代基因檢測(cè)技術(shù)檢測(cè)血漿游離腫瘤DNA的靈敏度也需要提高，有時(shí)測(cè)不到。某些PCR的檢出測(cè)靈敏度不錯(cuò)，但是有的PCR方式不能給出來(lái)T790M的突變頻率。
癌細(xì)胞也許會(huì)向其他耐藥基因和位點(diǎn)進(jìn)化，如c-MET擴(kuò)增，下游KRAS等激活等。
以上這些問(wèn)題值得思考，當(dāng)然癌度相信也應(yīng)該有辦法克服。一個(gè)辦法是使用數(shù)字PCR監(jiān)控EGFR和ALK的這些突變位點(diǎn)，數(shù)字PCR可以進(jìn)行定量，靈敏度高于ArmsPCR，而且價(jià)格也較為合適。
癌度的重要總結(jié)：
很多時(shí)候患者出現(xiàn)C797S和T790M順勢(shì)構(gòu)型的時(shí)候，我自己也會(huì)很遺憾。因?yàn)槲疫@里也沒(méi)有答案，在該論文翻譯至結(jié)尾時(shí)，我想起了一個(gè)案例?；颊叽嬖诙喾N基因突變，EGFR基因19外顯子缺失突變，T790M突變，C797S突變（且為順勢(shì)構(gòu)型）。當(dāng)時(shí)鑒于19外顯子缺失突變比例非常之高，建議患者只使用特羅凱，過(guò)一段時(shí)間更換至AZD9291。
我們還記得家屬反映患者使用特羅凱的時(shí)候效果很好，但是兩周后更換至AZD9291時(shí)效果則不行。也許不能給出“兩周”就換藥這么一個(gè)建議。而是應(yīng)該借助血液檢測(cè)手段，T790M頻率增加了再更換，或者腫瘤標(biāo)志物在使用特羅凱的時(shí)候下降，突然開(kāi)始快速升高再換。
用進(jìn)化的思維去應(yīng)對(duì)腫瘤的耐藥，利用這個(gè)思想巧妙地與腫瘤進(jìn)行周旋，達(dá)到長(zhǎng)期獲益，也許是目前對(duì)那些棘手的耐藥基因突變的一個(gè)思路。如您有這方面的經(jīng)驗(yàn)或者問(wèn)題，歡迎回復(fù)本帖交流。
編者：翱宇
參考文獻(xiàn)：
1、Willyard C，Nature. 2016 Apr 14;532(7598):166-8.
2、Klement GL, et al., Sci Transl Med. 2016 Feb 24;8(327):327fs5.
3、Gerlinger M, et al. N Engl J Med. 2012 Mar 8;366(10):883-92.
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