編譯：月下荷花 來源：腫瘤資訊

近幾十年來轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的生存明顯改善，依立替康、奧沙利鉑、卡培他濱、靶向VEGF和EGFR的治療、瑞格非尼以及TAS102等藥物功不可沒，中位生存超過30個月。日本的Miyamoto教授在Int. J. Mol. Sci雜志上發(fā)文，詳述了mCRC治療主力軍EGFR靶向治療的發(fā)展歷史，耐藥機(jī)制以及針對耐藥的新藥研發(fā)。

抗EGFR抗體的臨床進(jìn)展

西妥昔單抗和帕尼單抗均作用于EGFR胞外區(qū)域，抑制下游RAS-RAF-MEK-ERK通路。二藥與FOLFIRI或FOLFOX聯(lián)合治療野生型RAS mCRC有效，二藥區(qū)別在于蛋白特征和種屬差別，此外西妥昔單抗還可通過介導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞毒作用發(fā)揮抗腫瘤作用。ASPECCT研究顯示帕尼單抗作用不遜于西妥昔單抗，二者對化療耐藥KRAS外顯子2野生型mCRC的OS相似，不過帕尼單抗組的3/4級低鎂血癥發(fā)生率更高。

RAS狀態(tài)對抗EGFR治療的影響

最初擬采用EGFR表達(dá)作為抗EGFR治療的預(yù)測標(biāo)志，然而事與愿違，BOND研究顯示EGFR強(qiáng)度與客觀治療反應(yīng)（ORR）無關(guān)。后來發(fā)現(xiàn)KRAS基因外顯子2中12和13密碼子突變可致抗EGFR治療耐藥，突變導(dǎo)致RAS-RAF-MEK-ERK途徑的結(jié)構(gòu)性活化。40%的mCRC可檢測到KRAS突變，原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶間突變一致性很高。

現(xiàn)在已證實KRAS外顯子3、4或NRAS外顯子2、3、4的低頻突變也可介導(dǎo)抗EGFR治療耐藥，因此無RAS突變患者才更可能從治療中獲益。PRIME研究中無KRAS外顯子2突變的患者中17%有上述低頻突變，患者對帕尼單抗缺少治療反應(yīng)，PFS和OS更差，CRYSTAL和OPUS研究也證實了這一結(jié)果。

KRASG13D 突變

臨床前研究和回顧性研究顯示 KRASG13D突變患者可能獲益于西妥昔單抗治療，De Roock報告此種患者與其它KRAS突變患者相比，西妥昔單抗治療可延長OS。CRYSTAL和OPUS的薈萃分析顯示 KRASG13D 突變亞組患者接受西妥昔單抗+化療與化療相比，能改善PFS和治療反應(yīng)率。鑒于此進(jìn)行了二項前瞻性II期研究，但未能證實西妥昔單抗單藥或與依立替康聯(lián)合在KRASG13D突變mCRC中的活性。因此目前并不常規(guī)推薦 KRASG13D突變患者進(jìn)行抗EGFR治療。

一線抗EGFR治療與貝伐單抗治療

一線是貝伐單抗還是抗EGFR抗體與化療聯(lián)合更佳的爭論一度甚囂塵上，F(xiàn)IRE-3、CALGB/SWOG 80405和PEAK研究直接對二者進(jìn)行了比較。FIRE-3研究中比較FOLFIRI+貝伐單抗和FOLFIRI+西妥昔單抗，西妥昔單抗組的OS更長，但二組的PFS幾乎一致，PEAK研究比較了FOLFOX+帕尼單抗和FOLFOX+貝伐單抗，結(jié)果與FIRE-3類似。

CALGB/SWOG 80405 研究未證實西妥昔單抗或貝伐單抗與化療聯(lián)合在PFS和OS上孰優(yōu)孰劣，不過西妥昔單抗組的治療反應(yīng)率更高。一項meta分析顯示一線EGFR抑制+化療在OS和ORR上較貝伐單抗+化療獲益更多。PARADIGM研究正在進(jìn)行中，比較帕尼單抗+ FOLFOX與貝伐單抗+FOLFOX。

原發(fā)腫瘤位置是mCRC的預(yù)后和預(yù)測標(biāo)志

野生型RAS mCRC的原發(fā)腫瘤位置的預(yù)后和預(yù)測作用也是探討熱點。CRYSTAL研究回顧性分析顯示右半腫瘤采用FOLFIRI+西妥昔單抗治療的PFS和OS明顯差于左側(cè)，左側(cè)腫瘤在FOLFIRI基礎(chǔ)上加入西妥昔單抗能明顯改善PFS、OS和ORR，而右半腫瘤加入西妥昔單抗的獲益有限。

FIRE-3研究中比較的是FOLFIRI+西妥昔單抗和FOLFIRI+貝伐單抗，結(jié)果左半腫瘤西妥昔單抗治療的OS優(yōu)于貝伐單抗，PFS和ORR無顯著差別；右半腫瘤無論是OS還是PFS、ORR均無顯著差別。多元分析顯示原發(fā)腫瘤部位與治療模式間存在明顯的相互作用。

上述結(jié)果證實了原發(fā)腫瘤位置的預(yù)后和預(yù)測作用，右半腫瘤在西妥昔單抗治療中獲益不多，而左半腫瘤則明顯獲益，差別可能源于分子/遺傳學(xué)/胚胎/流病學(xué)的差別。例如右半結(jié)腸癌與BRAF突變、DNA甲基化、過突變的CMS亞型相關(guān)，需要進(jìn)一步的分子和遺傳學(xué)分析研究。

抗EGFR治療耐藥機(jī)制

RAS野生型 mCRC初始對抗EGFR治療有反應(yīng)者，大部分最終會因抗EGFR治療耐藥而疾病進(jìn)展，幾個標(biāo)志和途徑與耐藥發(fā)生相關(guān)。EGFR活化后的二個主要下游效應(yīng)途徑是RAS-MAPK和PI3K-AKT-mTOR，與細(xì)胞生長和增殖有關(guān)。

ctDNA研究發(fā)現(xiàn)抗EGFR治療對幾乎檢測不到的低頻KRAS突變克隆具有選擇作用。BEAMing技術(shù)在極小量ctDNA中就可檢測到體突變，Morelli采用該技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)抗EGFR治療耐藥后，最初為KRAS野生型的患者中44%發(fā)生獲得性突變，非典型KRAS密碼子61和146突變更常見，其中35%原本就具有低頻突變克隆，說明在未治療的原發(fā)腫瘤中即已存在耐藥突變，這就要求更敏感的突變檢測技術(shù)以選擇最可能獲益抗EGFR治療的患者。

第二種耐藥機(jī)制是EGFR的胞外區(qū)域（ECD）發(fā)生突變，阻止藥物與受體結(jié)合。雖然抗EGFR耐藥后的繼發(fā)EGFR突變極少見，但Montagut等發(fā)現(xiàn)獲得性EGFR突變S492R，并證實其與西妥昔單抗耐藥相關(guān)。S492R位于EGFR的ECD，形成大的側(cè)鏈干擾西妥昔單抗結(jié)合，該研究中一例EGFRS492R突變患者在西妥昔單抗耐藥后對帕尼單抗仍有治療反應(yīng)，體外研也究證實了這一結(jié)果。

一些新型EGFR抑制劑能克服EGFR ECD耐藥突變，Sym004是二種抗EGFR單抗的混合物，靶向EGFR ECD不同表位，介導(dǎo)快速的EGFR內(nèi)聚化和降解。臨床前研究顯示卓越的抗腫瘤活性。MM-151是三種單抗混合物，能同時與不同的EGFR表位結(jié)合，保證其抗腫瘤作用的充分實施。

PI3K/AKT/mTOR途徑活化也是EGFR抑制劑耐藥的重要機(jī)制， PIK3CA 突變發(fā)生率10%–20%，主要位于外顯子20和9，結(jié)構(gòu)性活化下游信號?；仡櫺匝芯匡@示PIK3CA突變預(yù)測抗EGFR治療耐藥的結(jié)果互有矛盾，另有一系統(tǒng)綜述則顯示 PIK3CA突變 與抗EGFR治療耐藥可能相關(guān)，表現(xiàn)為PFS減少趨勢和明顯的OS縮短。

RAS 和BRAF 野生型mCRC抗EGFR治療耐藥的可能機(jī)制還包括 c-MET和 ERBB2畸變，通過旁路機(jī)制致獲得性耐藥。以往研究顯示c-MET和其配體HGF既有原發(fā)也有繼發(fā)耐藥，全外顯子和ctDNA檢測均可診斷c-MET 異常，一旦發(fā)現(xiàn)可在對抗EGFR治療有反應(yīng)的患者中盡早啟動c-MET抑制治療。ERBB2基因擴(kuò)增加是另一個抗EGFR治療耐藥的獲得性驅(qū)動改變，因此聯(lián)合抗EGFR 和ERBB2治療可能有獲益。

結(jié)直腸癌中的BRAF突變

EGFR介導(dǎo)的MAPK途徑由RAS活化，BRAF 在此途徑中亦發(fā)揮重要作用，5%-10% 的mCRC存在BRAF體突變，V600E最常見，導(dǎo)致MAPK途徑結(jié)構(gòu)性活化，并不依賴RAS活性 。BRAF突變與RAS突變相互排斥， BRAFV600E 突變結(jié)直腸癌具有近端、高齡、女性、MSI 、CIMP、高級別和粘液性癌等特點，BRAF 突變與mCRC不良預(yù)后相關(guān)，同時BRAF具有預(yù)測作用，患者不能從抗EGFR治療中獲益，因此不推薦BRAF突變患者使用西妥昔單抗和帕尼單抗。

聯(lián)合BRAF抑制劑的治療

BRAF 突變多見于黑色素瘤，超過60%，因此抑制BRAF激酶活性可使黑色素瘤患者獲益，威羅非尼和達(dá)拉非尼治療黑色素瘤的反應(yīng)率為50%，然而BRAF抑制劑單藥治療 BRAFV600E突變mCRC無效。臨床前研究顯示BRAF抑制劑與其上游受體抑制劑聯(lián)合能改變BRAF突變mCRC的療效，臨床研究評估亦顯示結(jié)果改善。

盡管聯(lián)合治療能在最初阻止BRAF突變mCRC獲得性耐藥的發(fā)生，但最終還會發(fā)展為繼發(fā)耐藥，MAPK途徑基因的改變，包括KRAS擴(kuò)增、BRAF擴(kuò)增和MEK1突變都可能與腫瘤耐藥相關(guān)。ERK抑制劑具有抑制MAPK途徑的能力，能克服現(xiàn)已鑒定的所有BRAF突變mCRC的獲得性耐藥，這說明ERK抑制劑可能是未來BRAF突變mCRC的主要治療選擇。

結(jié)語

EGFR靶向藥物直接作用于癌癥細(xì)胞，其作用受RAS-RAF-MEK-ERK途徑的多種耐藥突變影響，現(xiàn)有多個研究正在嘗試明確哪種治療療效最佳。液體活檢和NGS技術(shù)有助于鑒定、監(jiān)測抗EGFR治療耐藥的預(yù)測標(biāo)志。進(jìn)一步明確抗EGFR耐藥機(jī)制有助于研發(fā)更有效的治療策略以克服獲得性耐藥。

參考文獻(xiàn)

http://www.mdpi.com/1422-0067/18/4/752/htm