近日，口服多激酶抑制劑瑞戈非尼（商品名：拜萬戈）已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）和胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）兩項適應(yīng)證。瑞戈非尼的獲批上市為mCRC患者帶來了新的希望，它打破了中國mCRC患者在經(jīng)過現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展無藥可用的狀況，是mCRC靶向治療的重要進(jìn)展。
5月6日，瑞戈非尼中國上市會在杭州召開。會議邀請腫瘤領(lǐng)域?qū)＜引R聚一堂，圍繞結(jié)直腸癌在中國的患病現(xiàn)狀、發(fā)病趨勢以及臨床治療進(jìn)展展開討論。中國人民解放軍第八一醫(yī)院秦叔逵教授、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院張?zhí)K展教授、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授和北京大學(xué)首鋼醫(yī)院顧晉教授主持會議。中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院徐瑞華教授、拜耳醫(yī)藥保健中國副總裁郎志慧博士、同濟(jì)大學(xué)附屬上海東方醫(yī)院李進(jìn)教授、瑞士格勞賓登州臨床腫瘤和血液學(xué)中心的穆斯（Roger von Moos）教授分別進(jìn)行學(xué)術(shù)報告。
從世界到中國——結(jié)直腸癌的治療進(jìn)展
目前，結(jié)直腸癌的發(fā)病率在腫瘤中居全球第三。徐瑞華教授指出，現(xiàn)在全球每年被診斷為結(jié)直腸癌的患者超過136萬。2015年中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌死亡率在全部惡性腫瘤中位居前5位，其中每年的新發(fā)病例37.6萬，死亡病例19.1萬，且我國結(jié)直腸癌的發(fā)病呈上升趨勢。研究顯示，如不經(jīng)治療，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的中位生存期只有8個月。
目前指南推薦的mCRC患者的一線治療方案為FOLFOX（5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑）或FOLFIRI（5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+伊立替康）±靶向治療；二線治療藥物為FOLFOX后轉(zhuǎn)為FOLFIRI ±靶向治療或者FOLFIRI后轉(zhuǎn)為FOLFOX±靶向治療；三線治療藥物為西妥昔單抗或帕尼單抗、卡培他濱、支持治療等。對于大多數(shù)不可切除的mCRC患者，可將全身化療±靶向治療作為標(biāo)準(zhǔn)方案。研究表明，使用盡可能多的藥物以及增加治療線數(shù)可延長總生存期。近年通過化療和靶向治療的發(fā)展，mCRC患者的總生存期從1991年的11個月延長至2016年的30個月。但當(dāng)患者在標(biāo)準(zhǔn)治療后出現(xiàn)進(jìn)展時，仍面臨無藥可用的狀況。徐瑞華教授指出，瑞戈非尼在中國的獲批為中國結(jié)直腸癌患者帶來新的選擇。
瑞戈非尼從分子到臨床
郎志慧博士指出，結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展是一個復(fù)雜的過程，這一過程與腫瘤增殖、血管新生和腫瘤微環(huán)境相關(guān)的信號通路激活密切相關(guān)。
瑞戈非尼是一種新型口服多激酶抑制劑，通過作用于腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和外周細(xì)胞的多個激酶抑制腫瘤形成、血管新生和腫瘤微環(huán)境形成。抑制的激酶包括：與血管（淋巴管）生成相關(guān)的血管內(nèi)皮生長因子受體1-3（VEGFR1-3）、血管生成素受體2（TIE2），與腫瘤微環(huán)境相關(guān)的血小板衍生生長因子受體-β（PDGFR-β）、成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR），與腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)的KIT、RET、BRAF三種原癌激酶。與結(jié)直腸癌其他單克隆抗體靶向治療藥物比較，瑞戈非尼的小分子結(jié)構(gòu)能進(jìn)入到細(xì)胞膜內(nèi)，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。瑞戈非尼的活性特性與包括索拉非尼、阿西替尼等在內(nèi)的其他多激酶抑制劑相比具有明顯差異，體現(xiàn)在作用靶點更加全面。
基于瑞戈非尼藥代動力學(xué)、最大耐受劑量，以及安全性，研究者確定瑞戈非尼推薦用量為160 mg/d，用藥3周停藥1周。郎博士表示，瑞戈非尼已在多個國家和地區(qū)獲批用于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的mCRC及GIST患者。
瑞戈非尼治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌研究進(jìn)展
瑞戈非尼推薦用于治療mCRC患者主要基于CORRECT和CONCUR兩大臨床研究，李進(jìn)教授對這兩項研究進(jìn)行了詳細(xì)介紹。
CORRECT研究納入全球760例患者，這些患者為標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展，既往接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康、貝伐珠單抗、西妥昔單抗或帕尼單抗（如KRAS為野生型）治療的mCRC患者。試驗組在最佳支持治療基礎(chǔ)上給予瑞戈非尼160 mg/d（給藥3周/停藥1周），對照組在最佳支持治療基礎(chǔ)上給予安慰劑。結(jié)果顯示，瑞戈非尼組中位總生存（OS）為6.4個月，安慰劑組為5個月，差異顯著。研究還顯示，瑞戈非尼較安慰劑顯著改善無進(jìn)展生存（PFS）。此外，在包括野生型和突變型KRAS亞組中均表現(xiàn)出相似的OS和PFS獲益，提示其有效性與KRAS狀態(tài)無關(guān)。安全性方面，瑞戈非尼通?？赡褪埽踩录煽?。
CONCUR研究是在亞洲mCRC患者中進(jìn)行的研究，納入標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展的患者204例，標(biāo)準(zhǔn)治療包括氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康，可包括貝伐珠單抗和西妥昔單抗或帕尼單抗（如KRAS為野生型）。結(jié)果顯示，瑞戈非尼顯著改善患者OS期（中位值8.8 對6.3個月），使死亡風(fēng)險降低45%；且顯著改善PFS期（中位值3.2對1.7個月）和疾病控制率（DCR）（51.5%對7.4%）。該研究還表明，無論患者是否用過靶向藥物，瑞戈非尼均能夠顯著延長生存，尚未接受過靶向藥物的治療效果更好。李進(jìn)教授指出，對mCRC患者而言，瑞戈非尼代表了一種新的標(biāo)準(zhǔn)治療。
瑞戈非尼的全球使用經(jīng)驗
Moos教授指出，CORRECT和CONCUR兩項研究均顯示，瑞戈非尼較安慰劑顯著改善mCRC患者的OS和PFS。CONSIGN研究是一項模仿真實世界、擴(kuò)大患者用藥的Ⅲb期臨床研究，在改善患者結(jié)局方面得到相似結(jié)果。
藥物安全性方面， CORRECT研究顯示，瑞戈非尼的不良反應(yīng)可控，且不會累積。大部分不良反應(yīng)在患者用藥2個月內(nèi)發(fā)生，醫(yī)生應(yīng)在2個月內(nèi)做到每周對患者進(jìn)行探視。目前，瑞戈非尼相關(guān)研究在不斷增多，為其更好的劑量、患者結(jié)局的預(yù)測及使用方案提供了證據(jù)。
劑量方面，推薦瑞戈非尼的標(biāo)準(zhǔn)劑量為160 mg，QD，口服，服藥三周，停藥一周。結(jié)局預(yù)測方面，回顧性研究顯示，患者體能狀態(tài)等可做為患者結(jié)局的預(yù)測因素。RadioCORRECT研究顯示，放射學(xué)參數(shù)的變化可做為預(yù)測PFS的早期信號，但仍需進(jìn)一步驗證。CORRECT和CONCUR研究資料分析顯示，選擇性蛋白標(biāo)志物并不能預(yù)測瑞戈非尼的療效，但是也許可做為mCRC患者預(yù)后的獨立預(yù)測因素。Moos教授指出，對于不需要有良好反應(yīng)但需要控制病情的患者，瑞戈非尼是很好的選擇。關(guān)于用藥方案，兩項試驗已證實瑞戈非尼可作為mCRC患者標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的新選擇。同時，CONCUR研究顯示，未使用過靶向藥物的患者結(jié)局改善較使用過靶向藥物的患者更顯著。以上證據(jù)提示，瑞戈非尼應(yīng)該盡早用于治療mCRC患者。還有一項研究顯示，部分使用瑞戈非尼治療的mCRC患者，可以重新獲得對先前使用過的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物的敏感性，瑞戈非尼這一化療藥物增敏劑的角色還需進(jìn)一步臨床試驗來驗證。
專家在最后討論時表示，CONCUR研究中化療失敗后直接使用瑞戈非尼單藥的mCRC患者其OS長達(dá)9.7個月，生存獲益顯著。據(jù)此，CFDA批準(zhǔn)瑞戈非尼用于治療既往接受過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過或不適合接受抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）治療、抗表皮生長因子受體（EGFR）治療（RAS野生型）的中國mCRC患者。除具有良好耐受性和可控的安全性外，瑞戈非尼作為口服靶向藥物，還具有較好依從性。張?zhí)K展教授最后總結(jié)，瑞戈非尼為化療失敗的中國mCRC患者提供了新的選擇。（飛燕）
L.CN.MKT.04.2017.2421
聯(lián)系客服
