首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院 馬長生
心房顫動(dòng)（房顫） 是臨床最常見的心律失常之一，研究顯示，房顫總體患病率約為0.95%。房顫以心房快速無序的收縮為特征，增加心力衰竭、卒中及猝死等風(fēng)險(xiǎn)。
房顫的發(fā)病具有明顯的遺傳傾向性。目前觀點(diǎn)普遍認(rèn)為，臨床中常見的散發(fā)性房顫是多基因、多因素型房顫。而家族性房顫是一種特殊類型的房顫，該疾病的遺傳模式符合孟德爾遺傳定律，具有明顯的家族聚集性。
目前以精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)為導(dǎo)向的基因診斷正逐步走入臨床，其中對該疾病特定突變基因的研究使我們可以從基因水平了解房顫的發(fā)病基礎(chǔ)，為房顫的精確診療提供新的視角，正確識別相關(guān)基因突變更將有助于遺傳性房顫的早期診斷與治療。
陳義漢院士通過對我國一個(gè)家族性房顫家系進(jìn)行分析，確定該家系房顫為編碼I K s 通道α亞基的K C N Q 1 基因突變所致。Yang等對我國28個(gè)家族性房顫家系中的鉀離子通道相關(guān)蛋白進(jìn)行基因測序后發(fā)現(xiàn)，鉀離子通道相關(guān)KCNE2基因的R27C突變亦與房顫發(fā)病相關(guān)。對日本一家族性房顫家系進(jìn)行基因檢測后發(fā)現(xiàn)，編碼鈉離子通道α亞單位的SCN5A基因錯(cuò)義突變體M1875T是家族性房顫的潛在致病基因。
非離子通道遺傳變異也可作為家族性房顫的致病原因。近期研究顯示，編碼血漿心房利鈉肽的NPPA基因相關(guān)變異也與房顫發(fā)病相關(guān)，此類突變可能與縮短相應(yīng)心房肌細(xì)胞的單向動(dòng)作電位時(shí)程及有效不應(yīng)期有關(guān)。Gu等報(bào)道了家族性房顫中編碼GAT A結(jié)合蛋白基因的Y 1 3 8 F 和C 2 1 0 G 突變，據(jù)推測GATA5相應(yīng)基因變異可導(dǎo)致肺靜脈肌袖處心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能異常，增加局部細(xì)胞自律性從而誘發(fā)房顫。
如何在已知遺傳背景的條件下指導(dǎo)疾病的診療是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重點(diǎn)。Ta d a等構(gòu)建了一種包含12種單基因多態(tài)性的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評分，以預(yù)測患者未來發(fā)生房顫及卒中的風(fēng)險(xiǎn)。KCNA5基因的E375X無義突變是家族性房顫的致病基因之一，該突變可使Ikur通道功能喪失。相關(guān)研究者發(fā)現(xiàn)在體外模型中使用慶大霉素后，具有完整結(jié)構(gòu)的Kv1.5通道蛋白表達(dá)水平明顯改善，Kv1.5通道功能得到部分糾正。Olson等報(bào)道了首例在已知遺傳背景下進(jìn)行的射頻消融病例，術(shù)者僅針對觸發(fā)灶進(jìn)行局部消融便取得了良好效果。
目前，我們面臨的挑戰(zhàn)主要是如何將基因組學(xué)的研究成果加以轉(zhuǎn)化，為指導(dǎo)房顫個(gè)體化治療提供理論基礎(chǔ)。令人興奮的是，房顫的基因治療以及遺傳背景下的消融治療等已取得初步進(jìn)展，也許不久的將來會實(shí)現(xiàn)房顫治療策略的革命性轉(zhuǎn)變。
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