當(dāng)我們?cè)诤粑鼤r(shí)，不僅通過(guò)氧氣和二氧化碳的交換，給生命提供必要的能量；還呼出著揮發(fā)性有機(jī)物（Volatile organic compounds, VOCs）。這些揮發(fā)性有機(jī)物成分的多少，隨著人體狀態(tài)的不同而變化，悄悄地暴露了我們體內(nèi)隱藏的疾病——這引起了科學(xué)家們的注意。幾十年來(lái)，科學(xué)家們一直試圖通過(guò)分析 VOC 的成分，來(lái)識(shí)別機(jī)體的病理狀態(tài)，并且已經(jīng)在肺癌、前列腺癌與乳腺癌的早期診斷中獲得了進(jìn)展。
而在最新的研究中，科學(xué)家們又把目光鎖定到了食管癌與胃癌中，希望通過(guò)簡(jiǎn)單無(wú)創(chuàng)的呼氣測(cè)試，初篩癌癥，幫助醫(yī)生決定是否需要進(jìn)一步的檢測(cè)。該研究由帝國(guó)理工學(xué)院聯(lián)合英國(guó)多家診所共同完成，通過(guò)對(duì)其中 335 名胃癌和食道癌病人呼出的氣體進(jìn)行測(cè)定，擬合診斷模型，在識(shí)別癌癥上準(zhǔn)確率已經(jīng)達(dá)到了 85%。研究成果發(fā)表在近期的《JAMA》子刊《JAMA Oncology》上。
研究者們認(rèn)為，在未來(lái)，呼氣測(cè)試也許會(huì)和血液檢查一樣普遍。帝國(guó)理工大學(xué)的實(shí)驗(yàn)負(fù)責(zé)人 George Hanna 對(duì)此表示：“這是有史以來(lái)第一次，我們對(duì)數(shù)百名胃癌和食道癌患者呼出的氣體進(jìn)行收集。由于胃癌和食道癌一般有癥狀時(shí)已經(jīng)處于晚期，患者常常因?yàn)闊o(wú)法獲得較好的治療而死亡。但是，我們的呼氣測(cè)試能夠在癌癥早期，就提供無(wú)創(chuàng)性大規(guī)模的篩查，這將挽救很多生命。”
隱匿兇險(xiǎn)的癌癥
2017 年國(guó)家癌癥中心公布的《中國(guó)胃癌流行病學(xué)現(xiàn)狀》中表明，2012 年全球胃癌新發(fā) 95.1 萬(wàn)，死亡 72.3 萬(wàn)——而其中一半病例在中國(guó)。中國(guó)胃癌的死亡率僅次于肺癌，高居第二位。一方面，這是因?yàn)楝F(xiàn)代生活飲食作息越發(fā)不規(guī)律，使胃癌發(fā)病率直線上升；另一方面，還與胃癌本身的特性有關(guān)。由于早期胃癌和食道癌常無(wú)特異性癥狀，也沒(méi)有簡(jiǎn)便、行之有效的篩查手段進(jìn)行普查，所以胃癌病人一旦發(fā)現(xiàn)，為時(shí)已晚，很難治愈。事實(shí)上，胃癌的住院病人僅有 10% 為早期，有 90% 已經(jīng)達(dá)到中晚期。
圖丨 2012 年，每百萬(wàn)人中因胃癌死亡的人數(shù)/世界衛(wèi)生組織
胃癌最常見(jiàn)的檢查方式為纖維胃鏡檢查（即常說(shuō)的“內(nèi)窺鏡檢查”），但做過(guò)胃鏡檢查的人一定難以忘記其中的痛苦。要知道，纖維胃鏡由導(dǎo)光玻璃纖維束制成，檢察時(shí)從口腔通過(guò)食管進(jìn)入胃部，才能夠直接觀察胃黏膜病變，并可以取小塊組織作病理學(xué)檢查。盡管這個(gè)過(guò)程可能十分痛苦，且做一次胃鏡檢查的價(jià)格一般都在千元以上，但纖維胃鏡仍然是診斷胃癌和食管癌最有效的方法。由于其有創(chuàng)性（是一種對(duì)人體有一定傷害的診斷方式），目前國(guó)際上普遍采用 “NICE ”標(biāo)準(zhǔn)來(lái)判斷患者是否適合胃鏡檢查，該標(biāo)準(zhǔn)由英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和保健研究所提出，即大于55歲且有消化不良癥狀的患者，或者任何年齡有上腹隱痛、飽脹等胃癌早期可能癥狀者，可以通過(guò)胃鏡活檢來(lái)判斷是否胃癌。。
而其他的檢查方法，例如影像學(xué) X 線鋇餐，對(duì)醫(yī)生的依賴度大、早期病變不明顯，不適用于早期普查。血液學(xué)標(biāo)志物則僅用于腫瘤預(yù)后與治療效果的評(píng)估，對(duì)診斷無(wú)幫助。
因此，科學(xué)家們一直在尋找更為有效且對(duì)人體傷害更小的胃癌篩查和人群普查方式。那么，為什么呼氣測(cè)試就能“擔(dān)此重任”？這是因?yàn)榭茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)了患者呼吸氣體中的五種特征性化合物。
此次實(shí)驗(yàn)，科學(xué)家們選取了 335 名患者的呼吸氣體作為樣本，在這些患者中，有 163 名患者已經(jīng)被診斷為食管癌和胃癌，另 172 名患者有其他良性疾病或者未患病。通過(guò)質(zhì)譜儀，科學(xué)家們能夠測(cè)出氣體成分，并且選取了 15 種揮發(fā)性有機(jī)物進(jìn)行分析。分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有 5 種化合物的含量與是否患癌顯著相關(guān)，這些化合物為酪酸、己酸、正丁醛、癸醛和戊酸。
接著，研究人員通過(guò)對(duì)這五種化合物不斷設(shè)定臨界值，最終開(kāi)發(fā)出了一個(gè)含五個(gè)變量的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，能夠達(dá)到靈敏度為 80%，特異性為 81%。這個(gè)實(shí)驗(yàn)的曲線下面積（ROC）達(dá)到了 0.85，如果具有一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)，你就會(huì)知道，這意味著實(shí)驗(yàn)靈敏度和特異性都較高，是一種很好的診斷方法。而相比之下，纖維胃鏡檢查ROC 為 0.73，靈敏度 59%，特異性 81%。
改變?cè)\斷指南
事實(shí)上，此次并不是呼氣測(cè)試第一次用到診斷癌癥上。早在2010年，發(fā)表在《Cancer》雜志上的一項(xiàng)研究中，以色列科學(xué)家就發(fā)明出了“電子鼻”設(shè)備，能夠通過(guò)設(shè)備中的有機(jī)高分子感應(yīng)器，對(duì)不同揮發(fā)性化合物散發(fā)的氣味進(jìn)行識(shí)別分析，從而診斷包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌等癌癥。
而英國(guó)癌癥研究所和英國(guó)生物技術(shù)公司 Owlstone Medical 也曾合作推出過(guò)呼吸檢測(cè)儀，專門(mén)診斷肺癌與結(jié)腸癌，該公司也在進(jìn)行膀胱癌、腦癌、腎癌等相關(guān)試驗(yàn)。
中國(guó)科學(xué)家也曾有過(guò)類似的研究。中科院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院在 2016 年即于《Journal of Gastroenterology and Hepatology》（《腸胃病學(xué)與肝病期刊》）上展示了一款能檢測(cè)食管癌的呼氣質(zhì)譜儀。實(shí)驗(yàn)選取了五種呼氣質(zhì)譜特征離子進(jìn)行分析建模，最終的精確度達(dá)到了 94%，但美中不足的是實(shí)驗(yàn)樣本量較少，只測(cè)量了 29 名食管癌患者與 57 名健康人士。而在去年，中科院又對(duì)13名宮頸癌患者與 34 名健康人進(jìn)行檢測(cè)，擬合出了宮頸癌診斷的離子模型，精確度高達(dá)90%以上，由于檢測(cè)方法的不同，實(shí)驗(yàn)未對(duì)化合物進(jìn)行分析，而用化合物的氣相離子進(jìn)行建模。
而此次帝國(guó)理工大學(xué)的研究一大突破就在于樣本數(shù)量為 300多人的情況下，準(zhǔn)確率還能夠達(dá)到 85 %（一般而言，樣本數(shù)越高，準(zhǔn)確率越低）。不過(guò)，和目前所有的呼吸檢測(cè)類設(shè)備一樣，此次研究成功還未在臨床上有所應(yīng)用，只用于相關(guān)試驗(yàn)研究。
為什么這類呼吸實(shí)驗(yàn)未在臨床上有廣泛應(yīng)用呢？原因在于樣本量的不足。一般來(lái)說(shuō)，一項(xiàng)技術(shù)若要進(jìn)入臨床指南，科學(xué)家們需要實(shí)施數(shù)以萬(wàn)計(jì)的大規(guī)模、跨地域跨人種的研究。一方面，這給數(shù)據(jù)分析帶來(lái)了難度，另一方面，這也需要政府的撥款與支持。
圖 | 呼氣測(cè)試工具
并且，由于采集方式的特殊性，如何標(biāo)準(zhǔn)化采集氣體也是一個(gè)問(wèn)題。除此之外，研究人員還應(yīng)充分考慮種種變量。比如，在氣體測(cè)定中，未被研究人員測(cè)得的成分也可能作為影響試驗(yàn)結(jié)果的變量，科學(xué)家應(yīng)該對(duì)此進(jìn)行分析；同時(shí)，關(guān)于成分的變化與疾病之間的關(guān)聯(lián)，也需要基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)家們來(lái)攻克。
而龐大的數(shù)據(jù)也像一把雙刃劍，即給數(shù)據(jù)的處理加重了負(fù)擔(dān)，多了很多“噪音”；同時(shí)也最為真實(shí)的反映出了這項(xiàng)診斷技術(shù)的好壞。一般來(lái)說(shuō)，隨著數(shù)據(jù)量的增大，準(zhǔn)確率會(huì)下降，如何從數(shù)據(jù)中找出真正重要的信息，不斷調(diào)適得到最佳臨界值，是保證準(zhǔn)確率的關(guān)鍵。綜上，雖然目前該測(cè)試準(zhǔn)確率已經(jīng)達(dá)到了 80% 以上，但如何在更大的樣本量下還保持這種準(zhǔn)確率，才是實(shí)驗(yàn)未來(lái)需要攻克的難關(guān)。
盡管有阻礙，這樣的呼氣測(cè)試仍將會(huì)是一個(gè)潛力巨大的研究領(lǐng)域，目前，該研究小組正為改進(jìn)這一呼吸測(cè)試進(jìn)行更多的調(diào)查，并進(jìn)行更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)以驗(yàn)證現(xiàn)有的結(jié)果。除了在肺癌、前列腺癌、乳腺癌等的應(yīng)用，他們還期望將其擴(kuò)展到其他組織器官，比如胰腺癌，后者同樣發(fā)病隱匿，且生存率極低。
回到本文的實(shí)驗(yàn)對(duì)象——胃癌和食管癌中，呼氣測(cè)試最有望在早期診斷中大放異彩。由于患者必須達(dá)到“ NICE ”標(biāo)準(zhǔn)才可以進(jìn)行纖維胃鏡的檢查，但是在標(biāo)準(zhǔn)之外也有大量病人隱匿患病，故簡(jiǎn)單易行的呼氣測(cè)試，可以幫助大規(guī)模篩查人群，從而判斷患者是否需要進(jìn)一步檢查。
胃鏡仍然作為胃癌和食管癌的主要檢測(cè)手段，但是多種檢測(cè)技術(shù)的崛起有望改變癌癥早期診斷的現(xiàn)狀。除了呼氣測(cè)試外，糞便中的 DNA 檢測(cè)也作為一個(gè)新力量，在多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中被證明準(zhǔn)確度極高。兩者合力，相信能為未來(lái)的消化道癌癥患者帶來(lái)極大的福祉。研究團(tuán)隊(duì)的成員對(duì)此暢想道，“未來(lái)，臨床醫(yī)生會(huì)像使用常規(guī)的血液測(cè)試一樣來(lái)運(yùn)用呼吸測(cè)試?！?/strong>
-End-
參考：
https://medicalxpress.com/news/2018-05-breakthrough-early-diagnosis-oesophageal-gastric.html
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